WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

007562

Область изобретения

Данное изобретение относится к ацетамидному производному модафинилу. Модафинил

(C15H15NO2S) представляет собой 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид, он также известен как 2дифенилметил)сульфинил]ацетамид.

Предпосылки создания изобретения

Было описано, что модафинил имеет ряд нейропсихофармакологических эффектов, характеризующихся наличием возбуждения с гиперфункцией и гиперкинезией; и отсутствием стереотипии (за исключением случаев применения высоких доз) и потенциальной возможности проявления эффектов апоморфина и амфетамина» (патент США № 4177290, далее упоминающийся как «патент 290», который включен в данное описание в качестве ссылки). Однократное введение модафинила приводит к повышенной двигательной активности у мышей и повышенной ночной активности у обезьян (Duteil et al., Eur. J.

Pharmacol. 180:49 (1990)). Профиль нейропсихофармакологических эффектов модафинила отличается от профиля эффектов амфетаминов (Saletu et al., Int. J. Clin. Pharm. Res. 9:183 (1989)). Полагают, что модафинил модулирует центральный постсинаптический альфа1-адренергический рецептор без участия допаминергической системы (Duteil et al., supra). Испытания показали, что с помощью модафинила можно успешно лечить идиопатическую гиперсомнию и нарколепсию (Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol.

Psych. 12:695(1988)).

Нарколепсия представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся периодическими приступами сонливости, такими проявлениями сонливости, как устойчивая чрезмерная сонливость в дневное время и патологически быстрые движения глазных яблок («REM - rapid eye movement»), например, REM-периоды при наступлении сна, катаплексия, неспособность двигаться и говорить при пробуждении и гипнагогические галлюцинации или и то, и другое (Assoc. of Sleep Disorders Centers, Sleep 2:1(1979)). У большинства пациентов, страдающих от нарколепсии, также наблюдается прерывание ночного сна (Montplaisir, in Guilleminault et al. eds., Narcolepsy, Spectrum Pub., New York, pp. 43-56). Патологическая сонливость, обусловленная нарколепсией или другими причинами, может лишать людей трудоспособности и является потенциально опасной. Причины патологической сонливости, отличные от нарколепсии, включают хроническую бессонницу (Carskadon et al.

, Sleep, 5:S73 (1982); Carskadon et al., Psychophysiology, 18:107 (1981)); временную остановку дыхания во время сна апноэ (Kryger et al., Principles and Practice of Sleep Medicine, W. B. Saunders Co., Philadelphia, Pa. (1989)) и другие нарушения сна (International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder Association, Rochester, Minn. (1990)). Патологическая сонливость, обусловленная нарколепсией или другими причинами, вызывает приступы непреднамеренного сна, снижение внимания и приводит к ошибкам в работе. Как следствие, она связана с различными дорожно-транспортными авариями и несчастными случаями на производстве (Mitler et al., Sleep 11:100 (1988)). Терапевтическое средство, уменьшающее или устраняющее патологическую сонливость, имеет большое значение не только для отдельных пациентов, но также для здравоохранения и общественной безопасности.

Описаны другие применения модафинила. В патенте США № 5180745 раскрывается применение модафинила как средства, оказывающего на людей нейропротективное действие, в особенности, для лечения болезни Паркинсона. Левовращающая форма модафинила, т.е. (-)бензгидрилсульфинилацетамид, потенциально может применяться для лечения депрессии, гиперсомнии и болезни Альцгеймера (патент США № 4927855). В опубликованной европейской заявке 547952 (опубликованной 23 июня 1993 г.) раскрывается применение модафинила, как противоишемического средства. В опубликованной европейской заявке 594507 (опубликованной 27 апреля 1994 г.) раскрывается применение модафинила для лечения недержания мочи. В патенте США № RE 37516 раскрываются фармацевтические композиции, содержащие частицы определенного размера, а в отдельных композициях 95% от общего содержания эффективного количества частиц модафинила имеют диаметр менее приблизительно 200 мкм.

Краткое описание изобретения Настоящее изобретение раскрывает композицию, включающую, но не ограничивающуюся только ею, фармацевтическую композицию модафинила в виде смеси частиц, состоящей из «мелких частиц», «крупных частиц» и, необязательно, «очень больших частиц». Путем соответствующего регулирования распределения и количественного содержания в смеси мелких частиц, крупных частиц и очень больших частиц можно оптимизировать растворение и абсорбцию фармацевтической композиции после приема внутрь и, таким образом, обеспечить композицию, оказывающую эффективное влияние на состояние сонливости у субъекта.

В одном варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, содержащую две или более фракций твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила.

Каждая фракция модафинила имеет ограниченный диапазон размеров частиц, причем один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, отсутствуют в фармацевтической композиции.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию, также содержащую две или более фракций твердых частиц модафинила. Однако каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц, и существует диапазон размеров частиц, находящийся между -1диапазонами размеров, представленными в двух или более фракциях, который отсутствует в фармацевтической композиции.





В одном варианте воплощении настоящее изобретение предлагает фармацевтическую дозированную форму, содержащую количество модафинила, эффективное для изменения состояния сонливости у млекопитающего при пероральном введении. Лекарственную форму готовят из фармацевтической композиции настоящего изобретения, которая содержит по меньшей мере первую фракцию и вторую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, каждая из которых имеет ограниченное распределение частиц по размерам. Первая и вторая фракции могут быть получены из одной исходной партии или из разных исходных партий. После объединения первой и второй фракций получают смесь с ограниченным распределением частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру в исходной партии.

Фармацевтическая композиция также может включать вторую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, в которой распределение частиц по размеру отличается от распределения частиц по размеру в первой фракции.

В другом варианте воплощения способ получения фармацевтической композиции на основе модафинила включает стадии получения партии модафинила, в которой частицы имеют распределение по диаметрам. Следующая стадия включает разделение частиц, присутствующих в партии модафинила, по меньшей мере на две отдельные фракции, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила с ограниченным диапазоном диаметров, в результате чего получают по меньшей мере первую отдельную фракцию и вторую отдельную фракцию. Очередная стадия включает смешивание части первой фракции со всей второй фракцией или с частью второй фракции и затем получение фармацевтической композиции на основе модафинила из смеси частей первой и второй фракций.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую дозированную форму, содержащую эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно 10% от общего содержания частиц модафинила имеют диаметр, составляющий менее чем приблизительно мкм, и более чем приблизительно 5% от общего содержания частиц имеют диаметр, составляющий более чем 220 мкм.

В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение предлагает способ получения фармацевтической композиции на основе модафинила, который включает стадии получения первой партии и второй партии модафинила, где частицы в каждой партии имеют распределение по диаметрам; разделения частиц модафинила первой партии по меньшей мере на две отдельные фракции, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила с определенным диаметром, в результате чего получают по меньшей мере первую отдельную фракцию и вторую отдельную фракцию; повторного объединения по меньшей мере одной из отдельных фракций со второй партией и последующего изменения распределения частиц второй партии по диаметрам.

В еще одном варианте воплощения настоящее изобретение включает способ изменения состояния сонливости у млекопитающего, такого как человек, путем введения млекопитающему эффективного количества композиции настоящего изобретения.

Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлен график, показывающий распределение частиц по размеру в шести партиях модафинила;

на фиг. 2 - график, показывающий распределение частиц по размеру в смешанной композиции на основе модафинила, которая может быть получена в соответствии с настоящим изобретением;

на фиг. 3 - график, показывающий профили растворения четырех таблеток, которые могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением.

Подробное описание В основе настоящего изобретения лежит открытие, заключающееся в том, что распределение частиц модафинила по размеру и совокупность размеров частиц, которые составляют распределение, влияют на эффективное растворение и абсорбцию модафинила из лекарственной формы, содержащей частицы модафинила. А именно, путем ориентирования на потребителя и регулирования распределения частиц по размеру в смеси мелких, крупных и, необязательно, очень больших частиц модафинила, можно оптимизировать растворение и абсорбцию лекарственной формы модафинила после приёма внутрь. На основе оптимизированного модафинила можно получить лекарственные продукты, которые: 1) могут иметь, по существу, такие же профили растворения, как у имеющихся в продаже в настоящее время и одобренных FDA продуктов на основе модафинила; и 2) могут быть биоэквивалентны имеющимся в продаже в настоящее время и одобренным FDA продуктам на основе модафинила. Чтобы показать, что лекарственные продукты имеют профили свойств, по существу подобные описанным в руководстве FDA/CDER «Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (Aug. 1997)», которое включено в данное описание в качестве ссылки, были разработаны методы сравнительного изучения лекарственных средств. Другие подходящие ссылки включают «In Vitro Dissolution Profile Comparison-Statistics and Analysis of the Similarity Factor, f2» by V. P. Shah et al. in Volume 15, No. 6, pages 889-896 of Pharmaceutical Research (1998), а также другое руководство FDA/CDER под названием «Immediate Release Solid -2Dosage Forms: Scale-up and Post Approval Changes (SUPAC-IR): Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (Nov 1995)», содержание которых включено в данное описание в качестве ссылки. Исходные партии модафинила, которые обычно используют для получения лекарственных форм, содержащих модафинил, таких как Provigil® (модафинил), могут быть получены с помощью способов, понятных рядовому специалисту в данной области, таких как описанные в патенте 290. Указанные исходные партии модафинила могут содержать частицы, имеющие распределение по диаметрам от менее чем 10 до более чем 1500 мкм. На фиг. 1 показано распределение частиц по размеру в шести исходных партиях модафинила, которые можно использовать для получения композиций настоящего изобретения. Кроме того, на фиг. 1 показано, что каждая из шести исходных партий содержит мелкие, крупные и в некоторых случаях очень большие частицы и что все исходные партии имеют разное распределение частиц по размеру. Из этого следует, что указанные исходные партии и полученные из них лекарственные формы имеют сходные кривые распределения частиц по размеру. Из шести исходных партий L-2 и L-1 имеют распределение частиц по размеру, наиболее приближающееся к распределению частиц по размеру у имеющихся в настоящее время в продаже и утвержденных FDA продуктов на основе модафинила, таких как Provigil® (модафинил). Как раскрыто в данном описании и как используется в композициях и способах настоящего изобретения, модафинильное соединение может включать рацемическую смесь и может необязательно находиться в кислой форме, такой как метаболическая кислота модафинила или бензгидрилсульфинилуксусная кислота, в сульфоновой форме, гидроксилированной форме, конъюгированной форме, такой как модафинильное соединение, конъюгированное с белком, полисахаридом, глюкуронидом или сульфатом, или в полиморфной форме, оно может включать соединения, содержащие изостерические заместители фенильных групп модафинила, и полиморфные разновидности или аналоги модафинила, или производные родственных соединений и пролекарственных форм. В предпочтительных вариантах воплощения модафинильное соединение представляет собой модафинил. Пролекарственные формы известны в данной области как соединения, которые превращаются в активное средство (модафинил) в организме субъекта.

Как описано выше, один аспект настоящего изобретения основан на открытии, которое заключается в том, что совокупность размеров частиц, которые составляют распределение частиц модафинила по размеру, может влиять на растворение и абсорбцию лекарственной формы, содержащей модафинил.

Соответственно, настоящее изобретение направлено на более подходящее распределение по размеру частиц фармацевтической композиции и/или лекарственных форм, содержащих модафинил. С этой целью частицы в исходной партии можно разделить на отдельные фракции, имеющие более узкое и/или более подходящее распределение по размерам, чем исходная партия.

Для достижения более подходящего распределения частиц модафинила по размеру для применения в получении фармацевтической композиции и/или лекарственной формы настоящего изобретения, частицы исходной партии пропускают через ряд сепарационных сит или фильтров. Каждое сепарационное сито имеет отверстия с диаметром, составляющим приблизительно от 500 или более до 10 мкм или менее. Предпочтительно, чтобы каждое сепарационное сито имело отверстия подходящего размера и чтобы практически все отверстия сита имели одинаковый размер.

Вначале частицы можно пропустить через сито, имеющее самые большие отверстия. Диаметр отверстий последующих сепарационных сит может постепенно уменьшаться на 5, 10, 20 или 50 мкм. Однако для специалиста в данной области будет очевидно, что в зависимости от конкретных потребностей диаметр отверстий сепарационного сита можно уменьшить (по сравнению с предыдущим сепарационным ситом) на любое подходящее значение.

Далее, в другом варианте воплощения частицы вначале можно пропустить через сепарационное сито, имеющее самые маленькие отверстия, чтобы отсеять частицы с наименьшим диаметром и сохранить более крупные частицы. Затем более крупные частицы можно перенести во второе сито (или в другие сита), имеющее отверстия немного большего размера, чем предыдущее сито, чтобы отсеять более крупные частицы. Как правило, диаметр отверстий последующих сепарационных сит постепенно увеличивается на 5, 10, 20 или 50 мкм. Хотя разделение партии модафинила на отдельные фракции можно осуществить с использованием постепенно увеличивающихся отверстий и специалист в данной области может его реализовать на основе разъяснений, приведенных в данном описании, остальная часть описания относится к частицам, последовательно разделяемым на отдельные фракции с использованием сит, имеющих постепенно уменьшающиеся в размерах отверстия.

Таким образом, на сепарационном сите остаются частицы, диаметр которых больше диаметра отверстий сепарационного сита или равен ему, но меньше диаметра отверстий предшествующих сепарационных сит.

Частицы модафинила, которые остаются на каждом сепарационном сите, затем помещают в приемлемый контейнер, получая отдельные фракции частиц разного размера (далее упоминаются как «отдельные фракции») с ограниченным диапазоном диаметров частиц. Получение отдельных фракций более подробно описано в примере 1. Контейнеры предпочтительно имеют ярлык, на котором указан диаметр частиц модафинила, содержащихся в контейнере; диаметр определяют по диаметрам отверстий удерживающего и предыдущих сит и посредством этого устанавливают границы диаметров содержащихся частиц. Например, на одном контейнере может быть указано, что диаметр частиц модафинила «меньше или равен 200 мкм, больше или равен 180 мкм» или «180Р200», как подробно описано ниже. Общее количество частиц и диаметр каждой частицы в отдельной фракции можно также измерить с помощью известных в данной области методов с получением более подробной статистической информации, такой как, но не ограничивающейся только ею, информации о среднем размере частиц и стандартных отклонениях от среднего размера частиц. Отдельная фракция также может характеризоваться «прогнозированным средним диаметром частиц», который рассчитывают как среднее от диаметров отверстий двух сепарационных сит, используемых для разделения модафинила отдельной фракции. Соответственно, если на контейнере указано, что диаметр частиц «меньше 200 мкм, больше или равен 180 мкм», то прогнозированный средний диаметр частиц будет составлять 190 мкм. Прогнозированный средний диаметр частиц может быть равен или он может быть не равен фактическому среднему диаметру частиц отдельной фракции.

Кроме того, с помощью данного способа можно легко обработать несколько исходных партий вместе и одновременно разделить их на отдельные фракции. Отдельные фракции, каждая из которых содержит частицы модафинила с ограниченным диапазоном диаметров частиц, можно затем использовать, как описано в данном документе, и посредством этого уменьшить трудности, связанные с неоднородностью размера частиц среди исходных партий, возникающие при получении фармацевтических композиций и лекарственных форм.

Отдельные фракции можно разделить на отдельные фракции мелких частиц, отдельные фракции крупных частиц и отдельные фракции очень больших частиц. Как правило, отдельные фракции мелких частиц могут содержать частицы (Р), находящиеся приблизительно в следующих ограниченных диапазонах («Р» обозначает диаметр частиц в микронах): 0,01Р200, 0,01Р40, 40Р80, 80Р120, 120Р160, 160Р200, 0,01Р10, 10Р20, 20Р30, 30Р40, 40Р50, 50Р60, 60Р70, 70Р80, 80Р90, 90Р100, 100Р110, 110Р120, 120Р130, 130Р140, 140Р150, 150Р160, 160Р170, 170Р180, 180Р190, 190Р200 и их сочетания.

Как правило, к диапазонам крупных частиц относятся частицы (Р), находящиеся приблизительно в следующих ограниченных диапазонах (в микронах): 220Р400, 220Р310, 310Р400, 220Р230, 230Р240 и 240Р250. Ограниченный диапазон также включает в себя приблизительно 250Р260, 260Р270, 270Р280, 280Р290, 290Р300, 300Р310, 310Р320, 330Р340, 340Р350, 350Р360, 360Р370, 370Р380, 380Р390, 390Р400 и их сочетания.

Как правило, к диапазонам очень больших частиц относятся частицы (Р), находящиеся приблизительно в следующих ограниченных диапазонах (в микронах): 400Р410, 410Р420, 420Р430, 430Р440, 440Р450, 450Р460, 460Р470, 470Р480, 480Р490, 490Р500 и их сочетания.

В некоторых случаях размер части удержанных на сепарационном сите частиц модафинила может быть меньше размера отверстий сепарационного сита. Так, диаметр части частиц модафинила, содержащихся в отдельной фракции, может быть меньше, чем диаметр частиц, определенный по сепарационному ситу. Такое удерживание может быть результатом многих факторов, таких как статический заряд на частицах модафинила. Как правило, менее чем приблизительно 15% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр меньший, чем диаметр отверстий сепарационного сита. Предпочтительно менее чем приблизительно 5% и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 2% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр меньший, чем диаметр отверстий сепарационного сита.

Подобным образом, из-за неправильной формы частиц модафинила и из-за того, что частицы в действительности не являются сферическими, в некоторых случаях на сепарационном сите могут удерживаться частицы, у которых теоретический диаметр больше диаметра отверстий предыдущего сепарационного сита. По существу, более крупные частицы модафинила проходят через сито, у которого диаметр отверстий меньше, чем теоретический диаметр частиц модафинила. Соответственно, следующее сепарационное сито может удерживать частицы, диаметр которых больше диаметра отверстий предыдущего сепарационного сита. Как правило, менее чем приблизительно 15% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр больший, чем диаметр отверстий предыдущего сепарационного сита. Предпочтительно менее чем приблизительно 5% и наиболее предпочтительно менее чем приблизительно 2% от общего количества всех частиц модафинила, удержанных на сепарационном сите, имеют диаметр больший, чем диаметр отверстий предыдущего сепарационного сита.

В некоторых вариантах воплощения предпочтительно, чтобы частицы модафинила в каждой отдельной фракции, насколько это возможно, соответствовали другим частицам в отдельной фракции. С этой целью отдельные фракции можно подвергнуть повторному разделению, фильтрованию и просеиванию описанным выше способом.

Для получения фракций с заданными или ограниченными размерами частиц, также можно использовать другие методы, такие как размалывание, микронизация, разделение по массе, разделение по плотности и др. Затем частицы можно поместить в соответствующий контейнер для отдельной фракции. Альтернативно, мелкие, крупные и очень большие частицы могут быть уплотнены в более крупные частицы.

Уплотненные частицы затем можно поместить в соответствующий контейнер для отдельной фракции.

После разделения частиц модафинила на отдельные фракции по диаметру частиц, содержимое одной или нескольких отдельных фракций можно использовать для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения. В одном варианте воплощения для создания фармацевтической композиции настоящего изобретения можно объединить по меньшей мере две отдельные фракции. Модафинил из отдельных фракций можно объединять либо по массе, либо по числу частиц, как более подробно описано ниже.

В соответствии с настоящим изобретением оптимальное соотношение (по массе или по общему количеству частиц) мелких частиц модафинила к крупным (и необязательно очень большим) в смеси настоящего изобретения также зависит от размера частиц, используемых в конечной фармацевтической композиции. Путем соответствующего смешивания мелких, крупных и необязательно очень больших частиц, можно получить профиль растворения смешанной фракции, который моделирует профиль растворения композиции на основе модафинила, в которой не менее 95% частиц от эффективного количества представляют собой мелкие частицы, т.е. частицы, размер которых менее чем приблизительно мкм. Например, если в фармацевтической композиции используется больше частиц со средним диаметром менее чем приблизительно 100 мкм, то диаметр частиц модафинила, которые составляют баланс фармацевтической композиции, может быть больше, чем в случае использования мелких частиц, например, не более 200 мкм в диаметре.

В одном варианте воплощения настоящего изобретения частицы модафинила по меньшей мере из одной отдельной фракции обрабатывают с получением фармацевтической композиции и лекарственных форм, имеющих такой же профиль растворения, как и PROVIGIL® (модафинил), 100 или 200 мг фармацевтических композиций, и в конкретных фармацевтических композициях, которые высвобождают по меньшей мере 80% модафинила в течение 45 мин в растворе 0,1 N НСl.

Настоящее изобретение также охватывает композиции, которые являются биоэквивалентными доступным композициям на основе модафинила как по скорости, так и по степени абсорбции, определяемыми Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (US Food and Drug Administration FDA), которые описаны в так называемой «Оранжевой книге» (Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Healt hand Human Services, 22nd edn., 2002), содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки. В одном варианте воплощения частицы модафинила по меньшей мере из одной отдельной фракции обрабатывают с получением фармацевтической композиции, биоэквивалентной PROVIGIL® (модафинил), 100 или 200 мг фармацевтических композиций. Предпочтительно вариант воплощения настоящего изобретения включает частицы модафинила, смешанные так, чтобы они имели такой же профиль растворения и были биоэквивалентными PROVIGIL® (модафинил), 100 или 200 мг фармацевтических композиций.

В другом варианте воплощения настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию на основе модафинила или лекарственную форму, содержащую модафинил в количестве, эффективном для изменения состояния сонливости млекопитающего при пероральном введении.

Эффективное количество модафинила включает модафинил по меньшей мере из одной отдельной фракции исходной партии и, как правило, по меньшей мере из двух отдельных фракций. В некоторых вариантах воплощения компоненты включают:

a) первую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, из исходной партии, имеющей ограниченное распределение частиц по размеру, и средний размер частиц (который может быть равен или не равен прогнозированному среднему диаметру); и b) необязательно, вторую фракцию модафинила, находящегося в виде твердых частиц, которая может быть взята из той же исходной партии, что и первая фракция, имеющая ограниченное распределение частиц по размеру, или из другой исходной партии.

В одном варианте воплощения сочетание первой фракции и второй фракции дает ограниченное распределение по размеру, которое отличается от распределения по размеру одной исходной партии и другой исходной партии, если первую и вторую фракции получают из разных исходных партий.

В одном варианте воплощения фармацевтическая композиция включает две или более фракций твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила. В композиции каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц, причем один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, не представлены в фармацевтической композиции.

В другом варианте воплощения фармацевтическая композиция включает две или более фракций твердых частиц модафинила. В данном конкретном варианте воплощения каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и существует диапазон размеров частиц среди представленных в двух или более фракциях, который не присутствует в фармацевтической композиции.

В одном варианте воплощения данного изобретения более чем приблизительно 5% частиц в композиции имеют диаметр, превышающий приблизительно 200 мкм. В другом варианте воплощения композиция имеет примерно такой же профиль растворения, как и композиция на основе модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц в эффективном количестве модафинила имеет диаметр, меньший чем приблизительно 200 мкм. В еще одном варианте воплощения композиция имеет примерно такой же профиль растворения, как и PROVIGIL® (модафинил), и предпочтительно по меньшей мере 80% модафинила растворяется через 45 мин в 0,1 N растворе НСl.

В другом варианте воплощения композиция настоящего изобретения биоэквивалентна композиции на основе модафинила, где по меньшей мере приблизительно 95% частиц в эффективном количестве модафинила имеют диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 200 мкм, и предпочтительно композиция настоящего изобретения биоэквивалентна PROVIGIL® (модафинил).

В некоторых вариантах воплощения смеси настоящего изобретения меньше чем приблизительно 85% частиц могут быть мелкими частицами, т.е. имеющими диаметр, составляющий менее чем приблизительно 200 мкм. В других вариантах воплощения меньше чем приблизительно 75% частиц могут быть мелкими частицами. В следующих вариантах воплощения меньше чем приблизительно 65% частиц могут быть мелкими частицами. В других вариантах воплощения меньше чем приблизительно 50% частиц могут быть мелкими частицами.

В некоторых вариантах воплощения мелкие частицы могут иметь диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 175 мкм, как правило, меньше чем приблизительно 150 мкм и более предпочтительно меньше чем приблизительно 125 мкм. В других вариантах воплощения мелкие частицы могут иметь диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 100 мкм, как правило, меньше чем 75 мкм. В очередных вариантах воплощения мелкие частицы могут иметь диаметр, составляющий меньше чем приблизительно 50 мкм, как правило, меньше чем приблизительно 25 мкм, и могут составлять приблизительно 10 или 0,01 мкм или менее в диаметре.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать модафинил, полученный по способу, заключающемуся в смешивании первой и второй фракций твердых частиц модафинила, где первая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц и вторая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц, но эти диапазоны отличаются друг от друга.

Также можно использовать дополнительные фракции модафинила, находящегося в виде твердых частиц, которые могут быть добавлены к первой и второй фракциям. Каждая дополнительная фракция также имеет ограниченное распределение частиц по размеру, ее выбирают из отдельной фракции, отличающейся от отдельных фракций, использующихся для получения первой и/или второй фракций. После объединения композиция может иметь распределение частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру одной или нескольких исходных партий.

В другом варианте воплощения настоящего изобретения фармацевтическая композиция или лекарственная форма включают количество модафинила, эффективное для изменения состояния сонливости у млекопитающего при пероральном введении, и их получают путем удаления из исходной партии по меньшей мере одной отдельной фракции частиц, имеющей ограниченный диапазон размеров частиц.

Кроме получения фармацевтических композиций на основе модафинила из отдельных фракций, как описано выше, модафинил, находящийся в виде твердых частиц, имеющих распределение частиц по размеру, и выбранный из одной или нескольких отдельных фракций, может быть объединен с модафинилом из исходной партии для получения распределения по размеру исходной партии. В особенности, одну или несколько отдельных фракций можно добавить к исходной партии модафинила, имеющей распределение частиц по размеру, чтобы увеличить распределение частиц по размеру исходной партии.

Альтернативно, модафинил из исходной партии можно обработать, используя описанные выше методы так, чтобы удалить из исходной партии частицы, имеющие определенный диаметр. А именно, исходную партию вначале разделяют на отдельные фракции, после чего фракции, содержащие нежелательные частицы, удаляют. Оставшиеся отдельные фракции можно объединить с получением смеси, имеющей распределение по размеру, которое отличается от распределения по размеру первоначальной исходной партии.

В некоторых вариантах воплощения частицы можно удалить из исходной партии с помощью описанного выше способа и затем к исходной партии добавить часть отдельной фракции, содержащую частицы, имеющие другой ограниченный диапазон диаметров. Таким образом, в некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция настоящего изобретения содержит частицы, которых нет во фракции, присутствующей в исходной партии.

После объединения проводят анализ частиц, входящих в состав фармацевтической композиции настоящего изобретения, и получают суммарную кривую распределения частиц по размеру, такую как кривая, изображенная на фиг. 2 (ниже описано более подробно). В результате механического разделения и пересортировки частиц можно получить фармацевтические композиции настоящего изобретения, имеющие такие кривые распределения частиц по размеру, которые нельзя получить для соединений, химически синтезированных обычными способами. Это иллюстрируется сравнением кривых, приведенных на фиг. 1 и 2. Кроме того, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может иметь кривую распределения по размеру, которая отличается по меньшей мере от одной и предпочтительно от всех кривых распределения частиц по размеру, соответствующих одной или нескольким (если используется более одной исходной партии) исходным партиям, использующимся для получения отдельных фракций.

Хотя композиции и способы, раскрытые в данном описании, были описаны в свете конкретных предпочтительных вариантов воплощения, следует понимать, что модафинильные соединения, описанные в данном документе можно вводить перорально, например, вместе с инертным разбавителем или усвояемым пищевым носителем. Композиции также могут быть заключены в оболочку твердой или мягкой желатиновой капсулы, спрессованы в таблетки или непосредственно включены в пищу, используемую в диете. Для перорального введения в терапевтических целях активные соединения, такие как модафинил, можно использовать вместе с наполнителями в виде проглатываемых таблеток, трансбуккальных таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток и т.п., хотя предпочтительным в способе введения модафинила являются таблетки. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций и препаратов, конечно, может варьироваться, обычно оно составляет приблизительно от 2 до 60% по отношению к массе формы.

Таблетки, пастилки, пилюли, капсулы, порошки, жидкие суспензии или эмульсии и т.п. могут также содержать любой из следующих ингредиентов: связующее средство, такое как трагакантовая камедь, гуммиарабик, кукурузный крахмал или желатин; наполнитель, такой как дикальций фосфат; дезинтегрирующее средство, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т.п.; смазывающее средство, такое как стеарат магния; также можно добавить подслащивающее средство, такое как сахароза, лактоза или сахарин, или ароматизирующее средство, такое как перечная мята, винтергриновое масло, или, например, вишневый ароматизатор. Если дозированная лекарственная форма представляет собой капсулу, в добавление к вышеописанным ингредиентам она может содержать жидкий носитель. Также могут присутствовать другие вещества, например покрытия, или вещества, иначе изменяющие физическую форму дозированной лекарственной формы. Например, таблетки, пилюли или капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или и тем, и другим. Сироп или эликсир может содержать активные соединения, сахарозу в качестве подслащивающего средства и метил- или пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например вишневый или апельсиновый ароматизатор.

Конечно, любое вещество, применяющееся для получения любой дозированной лекарственной формы, должно быть фармацевтически чистым и практически не токсичным в используемых количествах. Кроме того, активные соединения могут быть включены в препараты и композиции с пролонгированным высвобождением.

В некоторых вариантах воплощения раскрытые композиции можно получать в виде форм, предназначенных для введения посредством кожных пластырей или чрезкожных систем доставки. Чрескожное введение композиций на основе модафинила, описанных в данном документе, можно осуществлять с использованием любого количества систем, известных в данной области.

Данные способы, как правило, включают применение липкой матрицы или системы резервуара для лекарственного средства, которые могут содержать средство, усиливающее проникновение через кожу, такое как этанол, дилаурат полиэтиленгликоля 200, изопропилмиристат, триолеат глицерина, линоленовая кислота, насыщенная этанолом, моноолеат глицерина, монолаурат глицерина, н-дециловый спирт, каприновая кислота и некоторые насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты и их эфиры, спирты, моноглицериды, ацетаты, диэтаноламиды и N,N-диметиламиды.

Повторяющиеся исследования фармацевтических композиций Как описано выше, оптимальное соотношение мелких частиц модафинила к крупным (и необязательно очень большим) в смеси настоящего изобретения зависит от размера частиц, используемых в конечной фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения после обработки с получением лекарственной формы (такой как таблетка) может иметь такой же профиль растворения, как и Provigil® (модафинил), и предпочтительно дозированная лекарственная форма настоящего изобретения биоэквивалентна Provigil® (модафинил), коммерческой форме модафинила. Однако специалисту в данной области ясно, что все сочетания мелких, крупных и очень больших частиц в фармацевтической композиции имеют одну или обе из указанных характеристик. Соответственно для определения оптимального размера частиц, составляющих смеси, и их соотношений в смесях, имеющих такие же профили растворения, как и Provigil® (модафинил), или биоэквивалентных Provigil® (модафинил), нужно провести традиционные анализы.

В некоторых вариантах воплощения в композицию добавляют дезинтегрирующие средства, чтобы облегчить разрушение таблетки и высвобождение активных ингредиентов после приема внутрь. Некоторые традиционные дезинтегрирующие средства включают производные модифицированной целлюлозы, такие как кроскармелоза натрия, и модифицированные производные крахмала, такие как натриевая соль гликоляткрахмала. Специалисту в данной области также следует понимать, что другие ингредиенты, связующие и смазывающие средства тоже могут влиять на профиль растворения дозированной лекарственной формы.

Кроме того, в настоящее изобретение могут быть включены поверхностно-активные вещества, такие как ионные, неионные, и/или соли желчных кислот. Анионные поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь ими, алкилсульфаты натрия (Sodium Lauryl Sulphate®), а также сульфосукцинатные производные, такие как докузат натрия. Неионные поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь ими, эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот (полисорбаты), такие как Tween 20®, Tween 80®, Tween 40®, Span 20®, эфиры жирных кислот и полиэтиленгликолей, такие как Gelucire 44/14®, Gelucire 50/13®, насыщенные полигликолизированные (в том числе моно-, ди- или три-) глицериды, среднецепочечные моноглицериды (длиной от 6 до 10 атомов углерода), такие как глицерилмонокаприлат (Imwitor 308®), глицерилмонокапроат (Capmul MCM С-8®), глицерилкаприлат/капрат (Capmul MCM®), полиоксиэтиленглицерилкаприлат и полиоксиэтиленглицерилкапроат (Labrasol®), эфиры среднецепочечных жирных кислот, такие как глицерилтрикапрат и глицерилтрикаприлат (Miglyol 612®), блок-полимеры этиленоксида и пропиленоксида, блок-сополимеры полиоксиэтиленполиоксипропилен, такие как Poloxamer 188 (Pluronic F-68®), Poloxamer 237 (Pluronic F-87®), Poloxamer 338 (Pluronic F-108®), Poloxamer 407 (Pluronic F-127®), Poloxamer 124 (Pluronic L-44®), полиоксилстеаратполиэтоксилированная (40) стеариновая кислота (Myrj 52®), этоксилированное касторовое маслополиэтоксилированное (60) гидрированное касторовое масло (Cremophor EL®), этоксилированная гидростеариновая кислота-полиэтиленгликоль 660 гидроксистеарат (Solutol® HS 15), простые эфиры алкилов (длиной от 12 до 18 углеродных атомов) и полиоксиэтилена, такие как полиоксил 2 цетостеариловый простой эфир (Atlas G 3713®), полиоксил 10 олеиловый простой эфир (Brij 96®, Brij 97®, Oleth 10®), простые эфиры полиэтиленгликоля (Triton X-100®, Triton X-114®, Triton X-405®, Triton N-101®), и лецитины, такие как фосфолипиды (димиристоил-DL-альфа-фосфатидилхолин). Соли желчных кислот как поверхностно-активные вещества включают, не ограничиваясь ими, дезоксихолевую кислоту, дезоксихолат натрия, холевую кислоту, таурохолат натрия.

Подходящая доза модафинила, имеющего определенный размер частиц, находится в интервале от приблизительно 10 до приблизительно 800 мг, чаще приблизительно от 15 до 800 мг модафинила.

Фармацевтическую композицию, описанную в данном документе, наиболее предпочтительно вводить перорально в носителе, использующемся для таких форм, как таблетки, капсулы, порошки, пилюли, жидкие суспензии или эмульсии. Носитель для введения может содержать фармацевтическиприемлемый наполнитель. Наполнитель может содержать средства, облегчающие растворение, абсорбцию, придающие аромат, цвет, улучшающие структуру носителя или его составных частей. Однако также можно использовать местное введение посредством эпидермального пластыря или т.п., или введение путем непосредственной инъекции лекарственного средства.

Содержание частиц модафинила в носителе может колебаться в интервале + или -10-15% вследствие существования таких факторов, как допустимое отклонение от стандартного размера носителя при промышленном получении и ожидаемый предельный срок хранения модафинила. Например, носитель, который должен содержать 50 мг модафинила, вначале может содержать 55 или 58 мг модафинила с учетом того, что в процессе хранения, например в течение периода от одного месяца до двух лет, активное количество модафинила может уменьшиться. Носители, полученные с такими допущениями, чтобы компенсировать ожидаемое разрушение лекарственного средства, входят в объем данного изобретения.

Конкретные иллюстративные варианты воплощения фармацевтических композиций Чтобы получить продукты на основе модафинила, которые имеют такие же профили растворения, как и утвержденные FDA модафинильные продукты, например Provigil® (модафинил), и биоэквиваленты им и/или которые содержат, по меньшей мере, минимальное количество модафинила, эффективное для лечения состояния сонливости, нужно разработать соответствующие смеси модафинила. В одном варианте воплощения все фракции модафинила берут из отдельных фракций, имеющих средний диаметр частиц, не превышающий 200 мкм (мелкие частицы). В другом варианте воплощения по меньшей мере 95% от общего количества частиц модафинила во всей фармацевтической композиции представляют собой мелкие частицы, диаметры которых не превышают приблизительно 200 мкм. В следующем варианте воплощения фармацевтическая композиция содержит по меньшей мере 15 мг модафинила, взятого из отдельной фракции, где средний размер частиц меньше или равен от приблизительно 10 до приблизительно 80 мкм в диаметре, причем остальная часть фармацевтической композиции (по массе) содержит другие мелкие частицы, и/или крупные, и/или очень большие частицы модафинила.

В другом варианте воплощения по меньшей мере от 25 до 100% от общего количества частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 20 мкм. В еще одном варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 50 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 30 мкм. В другом варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 70 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 40 мкм. В других вариантах воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 75 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 50 мкм. В следующем варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 80 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 60 мкм. В следующем варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых приблизительно 70 мкм. В другом варианте воплощения первая фракция содержит модафинил в виде твердых частиц, где по меньшей мере от 90 до 100% частиц первой фракции имеют диаметры, не превышающие приблизительно 80 мкм.

Как описано выше, вторая и/или дополнительная фракции могут содержать мелкие частицы. Однако вторая или дополнительная фракции также могут содержать крупные частицы модафинила, в особенности, частицы, диаметры которых больше 220 мкм и меньше или равны 440 мкм. В других вариантах воплощения вторая фракция содержит частицы модафинила, диаметры которых больше 220 мкм и меньше приблизительно 350 мкм. В следующих вариантах воплощения вторая фракция содержит частицы модафинила, диаметры которых больше 220 мкм и меньше приблизительно 300 мкм. В следующем варианте воплощения вторая фракция содержит частицы модафинила, диаметры которых больше мкм и меньше приблизительно 250 мкм. Кроме того, в некоторых вариантах воплощения предпочтительно не более 50%, более предпочтительно не более 20% от общего количества частиц модафинила могут представлять собой очень большие частицы (частицы, имеющие диаметр больше 440 мкм).

В одном варианте воплощения фармацевтической композиции настоящего изобретения первая фракция мелких частиц составит менее чем 90% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. В другом варианте воплощения фармацевтической композиции настоящего изобретения вторая фракция (и любая дополнительная фракция) крупных или очень больших частиц составит более чем 10% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции, так что первая и вторая фракции (и любая дополнительная фракция) вместе составляют до 100% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции.

В одном варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц представляют собой крупные частицы, диаметр которых больше 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм. И в другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 10 мкм.

В одном варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр больше чем 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 15 мкм.

В следующем варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр больше 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 20 мкм.

В другом варианте воплощения фармацевтическая дозированная форма настоящего изобретения содержит эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно от 5 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр больше чем 220 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 10 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 15 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм. В следующем варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 20 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм. В другом варианте воплощения по меньшей мере приблизительно от 25 до 30% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, не превышающий приблизительно 25 мкм.

В следующем варианте воплощения данного изобретения фармацевтическая дозированная форма (включающая таблетки, пилюли или капсулы модафинила) содержит частицы модафинила, где приблизительно от 5 до 35% от общего количества частиц имеют диаметр больше 220 мкм. В других вариантах воплощения, как правило, приблизительно от 10 до 30%, чаще от 15 до 30%, в некоторых вариантах воплощения от 20 до 30% и даже от 25 до 30% от общего количества частиц имеют диаметр больше мкм. Кроме того, в таких дозированных формах общее количество модафинила может составлять приблизительно от 10 до 800 мг, чаще приблизительно от 15 до 800 мг и в некоторых вариантах воплощения общее количество модафинила в дозированной форме может составлять по меньшей мере приблизительно от 100 до 200 мг. В предпочтительных вариантах воплощения дозированная форма содержит от до 200 мг модафинила.

Общая масса модафинила в фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере первую фракцию и, необязательно, другие фракции модафинила из отдельных фракций, как описано выше, может содержать приблизительно от 10 до 800 мг модафинила, чаще приблизительно от 15 до 800 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до 400 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 100 до мг модафинила.

В вариантах воплощения, где модафинил содержится в дозированной лекарственной форме, фармацевтическая композиция настоящего изобретения может содержать приблизительно от 10 до 800 мг модафинила, чаще приблизительно от 15 до 800 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до 400 мг и наиболее предпочтительно приблизительно от 100 до 200 мг модафинила. В дозированной лекарственной форме в случае вариантов воплощения, где используют первую и по меньшей мере вторую фракции, как описано выше, первая фракция твердых частиц может составлять по меньшей мере 15%, как правило, по меньшей мере 50%, чаще по меньшей мере 90% и в некоторых вариантах воплощения по меньшей мере 99% модафинила по отношению к общей массе стандартной лекарственной формы.

Хотя вначале в данном описании проценты приводились по отношению к «общему количеству частиц», специалист в данной области сможет получать смеси на основе массовых соотношений фракций, взятых из каждой из отдельных фракций, как подробно описано выше. В частности, плотность модафинила составляет приблизительно 0,50 г/см3 (объёмная плотность) и приблизительно 0,60 г/см3 (плотность утряски). Используя значения плотности, приведенную в данном описании статистическую информацию, и приняв форму частиц модафинила за сферическую, можно точно определить соответствующую массу частиц в каждой отдельной фракции. Подобные расчеты можно сделать по отношению к площади поверхности частиц.

Несмотря на сходные профили растворения и/или биоэквивалентность в сравнении с утвержденными модафинильными продуктами, композиции, содержащие более чем приблизительно 5% крупных или очень больших частиц, следует подвергнуть тщательным испытаниям, предпочтительно клиническим испытаниям, чтобы убедиться в их безопасности для человека.

Хотя конкретные примеры, приведенные в данном описании, направлены на применение модафинила с определенным размером частиц, в данной области известны другие примеры применения модафинила (например, для лечения болезни Паркинсона, недержания мочи, болезни Альцгеймера и др.), которые можно осуществлять совместно с использованием данного изобретения, как раскрыто в данном описании.

Соответственно, настоящее изобретение также включает способ изменения состояния сонливости у млекопитающего, такого как человек, путем введения млекопитающему эффективного количества композиции настоящего изобретения.

Кроме того, настоящее изобретение включает способ увеличения активности или повышения регулярности ритмов сна путем введения эффективного количества композиции настоящего изобретения.

В объем настоящего изобретения также входит способ лечения млекопитающего, у которого обнаружено заболевание или состояние, чувствительное к модафинилу, включающее, но не ограничивающееся только ими, нарколепсию, связанные с нарколепсией сонливость, чрезмерную сонливость и чрезмерную сонливость в дневное время, связанную с нарколепсией, болезнь Паркинсона, недержание мочи, утомляемость при рассеянном склерозе, ADHD, болезнь Альцгеймера, временную остановку дыхания во время сна (апноэ), обструктивное апноэ, депрессию и ишемию, путем введения количества модафинила в виде одной или нескольких пероральных разовых доз, где разовые дозы содержат эффективное количество композиции настоящего изобретения.

Пример 1. Разделение партии модафинила на отдельные фракции.

Исходную партию модафинила с распределением частиц по размеру приблизительно от 10 до мкм получают обычным способом. Частицы исходной партии пропускают через ряд сит для разделения частиц с отверстиями диаметром 440, 300, 220, 100, 30, 20 и 10 мкм. После сита с диаметром отверстий 10 мкм находится контейнер, в который собирают частицы модафинила, которые проходят через сито мкм. Модафинил пропускают через сита, чтобы уменьшить диаметр частиц. Сита конструируют так, чтобы удержать фракцию модафинила, которая не проходит через отверстия сита.

Затем фракции помещают в соответствующий контейнер. Каждый контейнер имеет ярлык, на котором указан диаметр частиц. На ярлыке первого контейнера указано, что диаметр частиц «больше или равен 440 мкм». На втором контейнере указано, что диаметр частиц «меньше 440 мкм и больше или равен 300 мкм». На ярлыке третьего контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 300 мкм и больше или равен 220 мкм». На ярлыке четвертого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 220 мкм и больше или равен 100 мкм». На ярлыке пятого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 100 мкм и больше или равен 30 мкм». На ярлыке шестого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше мкм и больше или равен 20 мкм». На ярлыке седьмого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 20 мкм и больше или равен 10 мкм». На ярлыке восьмого контейнера указано, что диаметр частиц «меньше 10 мкм».

Пример 2. Фармацевтические композиции из отдельных фракций.

Объединяют первую фракцию из восьмого контейнера примера 1, вторую фракцию из шестого контейнера примера 1, третью фракцию из четвертого контейнера примера 1 и четвертую фракцию из второго контейнера примера 1, получая фармацевтическую композицию настоящего изобретения.

Первая фракция составляет приблизительно 40% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Вторая фракция составляет приблизительно 30% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Третья фракция составляет приблизительно 27% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Четвертая фракция составляет приблизительно 3% от общего количества частиц модафинила в фармацевтической композиции. Соответственно, приблизительно 97% от общего количества частиц в фармацевтической композиции имеют диаметр, не превышающий приблизительно 200 мкм. Кривая распределения частиц по размеру данного примера настоящего изобретения приведена на фиг. 2.

Примеры 3-42.

В настоящем изобретении не используются, или практически не используются, частицы, диаметр которых превышает интервал от 600 до 1500 мкм. Конкретные иллюстративные примеры днного изобретения включают, не ограничиваясь ими, таблетки, содержащие приблизительно 100 мг модафинила, где частицы модафинила имеют следующее распределение по размерам:

Модафинил разделяют на две отдельные фракции, одна из которых содержит частицы, диаметр которых больше или равен приблизительно 250 мкм, а вторая содержит частицы, диаметр которых меньше или равен приблизительно 200 мкм. Часть второй отдельной фракции (диаметр меньше или равен мкм) дополнительно разделяют на три отдельные фракции, диаметр которых составляет: (а) от 0 до мкм, (b) от 10 до 100 мкм и (с) от 100 до 200 мкм.

Используя отдельные фракции, получают две смеси, одна из которых содержит 80% частиц с диаметром от 10 до 100 мкм и 20% частиц с диаметром более чем приблизительно 250 мкм. Вторая смесь содержит 60% частиц, диаметр которых меньше или равен приблизительно 200 мкм, и 40% частиц, диаметр которых больше или равен приблизительно 250 мкм. Затем порции смесей объединяют с SDS (додецилсульфат натрия), как подробно описано ниже, и затем формуют с получением таблеток. Анализ сравнительного растворения in vitro проводят на таблетках.

Как показано на фиг. 3, профиль растворения утвержденной FDA таблетки Provigil® (модафинил) массой 100 мг сравнивают с профилем растворения таблеток модафинила, в которых 80% частиц имеют диаметр приблизительно от 10 до 100 мкм, а 20% частиц имеют диаметр больше чем приблизительно мкм. Три таблетки сравнения содержат разное количество SDS: SDS отсутствует, 0,2% SDS или 0,5% SDS по массе, как показано на фиг. 3. Результаты анализа растворения, приведенные на фиг. 3, показывают, что в некоторых вариантах воплощения чем больше количество SDS в таблетке, тем ближе приближаются кривые растворения смесей к кривой растворения утвержденной FDA таблетки Provigil® (модафинил).

Термин «частица» в данном описании относится к первичному физическому элементу или к агрегированному физическому элементу ацетамидного соединения, т.е. к части или грануле ацетамида.

В данном описании термин «средний» при использовании по отношению к размеру частиц модафинила, относится к сумме значений размеров всех измеряемых частиц, поделенной на общее число измеряемых частиц. Например, если определено, что диаметры пяти измеряемых частиц составляют 20, 23, 20, 35 и 20 мкм, средний диаметр будет составлять 23,6 мкм. В данном описании статистический термин «средний» является синонимом термина «усредненный».

В данном описании термин «диаметр» относится к волюметрическим измерениям, осуществляемым на основе теоретического допущения, что частицы модафинила имеют сферическую форму. А именно, объем теоретически сферической частицы модафинила можно определить по формуле:

Объем (V)=(4/3) r3.

Следовательно, диаметр можно определить по формуле:

Диаметр (D)=2 (3V/4/)1/3.

Подобным образом, площадь поверхности также можно определить, исходя из диаметра теоретически сферической частицы по формуле:

Площадь поверхности (SA) =4 (0,5D)2.

В данном описании термин «приблизительно» означает, что допускается плюс или минус 10% от указанного значения, например, выражение «приблизительно 20 мкм» означает, что размер может составлять от 18 до 22 мкм. Размер частицы можно определить, например, с помощью методов, приведенных ниже, или с помощью других традиционных методов, известных специалистам в данной области.

В данном описании термин «мелкие частицы» относится к частицам, диаметр которых не превышает 200 мкм. В данном описании термин «крупные частицы» относится к частицам, диаметр которых больше 220 мкм и меньше или равен приблизительно 400 мкм. В данном описании термин «очень большие частицы» относится к частицам, диаметр которых больше чем 440 мкм.

В данном описании термин «состоящий по существу из» означает, что другие активные ингредиенты исключены, но включены наполнители и дополнительные количества активного ингредиента с учетом деградации и прочих условий.

Выражение «биоэквивалентный» или «биоэквивалентность» представляет собой известный в данной области термин и подразумевается, что он определяется в соответствии с Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 22nd Edition, которое было опубликовано Министерством здравоохранения и социального обеспечения США и широко известно как «Оранжевая книга». Как правило, биоэквивалентность может быть определена как отсутствие существенных различий в скорости и степени, с которыми активный ингредиент или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в участке действия лекарственного средства при введении в такой же дозе, что и средство сравнения, в таких же условиях и в соответствующим образом организованном исследовании. Биоэквивалентность разных композиций одного и того же лекарственного вещества включает эквивалентность скорости и степени абсорбции лекарственного средства.

Чтобы определить, являются ли две композиции биоэквивалентными, степень и скорость абсорбции анализируемой композиции сравнивают со степенью и скоростью абсорбции композиции сравнения. Стандартный анализ биоэквивалентности проводят перекрестным способом путем экстенсивного тестирования, которое включает введение однократных доз анализируемого лекарственного средства и лекарственного средства сравнения определенному количеству добровольцев, как правило, это от 12 до 24 нормальных здоровых взрослых людей, и затем измерение в плазме крови уровней лекарственного средства с течением времени. Фармакокинетические характеристики кривой зависимости концентрация-время, такие как максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (Cmax), время достижения Сmах и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC), определяют с помощью статистических методов, хорошо известных в области фармакокинетики. Две композиции, у которых скорость и степень абсорбции отличаются на -20%/+25% или меньше, как правило, считаются биоэквивалентными.

Подробные руководства по определению биоэквивалентности композиции и композиции сравнения были опубликованы FDA Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence.

Термин «эффективное количество» в данном описании обозначает количество модафинила, эффективное для лечения состояния сонливости, т.е. количество модафинила, которое может уменьшить или устранить симптомы состояния сонливости. Эффективное количество фармацевтической композиции данного изобретения может использоваться для повышения активности или для увеличения регулярности ритмов сна.

Термин «фармацевтическая композиция» в данном описании обозначает лекарственное средство, предназначенное для применения в лечении млекопитающего, которое содержит модафинил, приготовленное таким образом, что оно подходит для введения млекопитающему. Фармацевтическая композиция данного изобретения также может, но не обязательно, содержать нетоксичный фармацевтически приемлемый носитель.

- 13 Фармацевтическая композиция также может содержать массу частиц модафинила настоящего изобретения для применения в производстве дозированных лекарственных форм.

В данном описании термин «ограниченный» относится к верхним и нижним границам диаметров частиц модафинила. Например, отдельная фракция частиц модафинила, в которой по существу все частицы имеют диаметр от 10 до 50 мкм, имеет ограниченный диапазон размеров частиц от 10 до 50 мкм.

Хотя данное изобретение было раскрыто со ссылкой на конкретные варианты воплощения, очевидно, что специалисты в данной области могут разработать другие варианты воплощения и варианты, не отступая от сущности и объема данного изобретения. Приложенную формулу изобретения следует рассматривать как включающую все такие варианты воплощения и эквивалентные варианты. Кроме того, содержание всех цитирующихся здесь публикаций включено в данное описание в качестве ссылки.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, содержащая две или более фракций твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, отсутствуют в фармацевтической композиции.

2. Фармацевтическая композиция, содержащая две или более фракций твердых частиц модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где среди диапазонов размеров частиц, присутствующих в двух или более фракциях, существует диапазон размеров частиц, который отсутствует в фармацевтической композиции.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где более чем приблизительно 5% частиц в композиции имеют размер, больший чем приблизительно 200 мкм.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и композиция модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

5. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и PRОVIGIL® (модафинил).

6. Фармацевтическая композиция по п.3, где по меньшей мере приблизительно 80% модафинила растворяется приблизительно через 45 мин.

7. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция биоэквивалентна (80-125%) композиции модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

8. Фармацевтическая композиция по п.3, где композиция биоэквивалентна (80-125%) PROVIGIL® (модафинил).

9. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 85% частиц представляют собой мелкие частицы, т.е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

10. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 75% частиц представляют собой мелкие частицы, т.е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

11. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 65% частиц представляют собой мелкие частицы, т.е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

12. Фармацевтическая композиция по пп.4-7 или 8, в которой меньше чем приблизительно 50% частиц представляют собой мелкие частицы, т.е. имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

13. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 175 мкм.

14. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 150 мкм.

15. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 125 мкм.

16. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 100 мкм.

17. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 75 мкм.

18. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 50 мкм.

19. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 25 мкм.

20. Фармацевтическая композиция по пп.9-11 или 12, в которой мелкие частицы имеют размер, меньший чем приблизительно 10 мкм.

21. Фармацевтическая композиция, содержащая модафинил, полученный способом, заключающимся в смешивании первой и второй фракций твердых частиц модафинила, где указанная первая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц и вторая фракция имеет заданный диапазон размеров частиц, 22. Фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, первую и вторую фракции модафинила, где a) первая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру и b) вторая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из той же или из другой исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру;

где сочетание первой и второй фракций дает ограниченное распределение частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру в одной исходной партии и в другой исходной партии, если другая исходная партия отличается от первой исходной партии.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, где 95% от общего количества частиц в композиции имеют диаметр, не превышающий приблизительно 200 мкм.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, где по меньшей мере одна фракция содержит мелкие частицы.

25. Фармацевтическая композиция по п.24, где по меньшей мере одна другая фракция содержит крупные частицы.

26. Фармацевтическая композиция по п.24, где по меньшей мере одна другая фракция содержит очень большие частицы.

27. Фармацевтическая композиция по п.24, где первая фракция содержит эффективное количество модафинила.

28. Фармацевтическая композиция по п.24, где первая и вторая фракции вместе содержат эффективное количество модафинила.

29. Фармацевтическая композиция по п.22, где первая и вторая фракции содержат по меньшей мере 15 мг модафинила, имеющего диаметр частиц приблизительно от 10 до 80 мкм.

30. Фармацевтическая композиция по п.22, где композиция высвобождает по меньшей мере 80% модафинила в течение 45 мин в растворе 0,1 N НСl.

31. Способ получения композиции модафинила, включающий стадии:

a) получения партии модафинила, где частицы в партии имеют распределение по диаметрам частиц;

b) разделения частиц партии модафинила по меньшей мере на две отдельные фракции частиц модафинила, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила определенного диаметра, и получения в результате по меньшей мере первой отдельной фракции и второй отдельной фракции;

c) смешивания части первой фракции с частью второй фракции и d) получения композиции модафинила из смеси первой фракции и второй фракции.

32. Способ по п.31, дополнительно включающий стадию подбора соотношений первой и второй фракций в композиции для получения композиции, которая высвобождает по меньшей мере 80% модафинила в течение 45 мин в растворе 0,1 N НСl.

33. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма, содержащая эффективное количество модафинила, где по меньшей мере приблизительно 10% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший чем приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

34. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.33, где по меньшей мере приблизительно 15% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

35. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.33, где по меньшей мере приблизительно 20% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

36. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.33, где по меньшей мере приблизительно 25% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший или равный приблизительно 25 мкм, и более чем приблизительно 5% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

37. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.32-36, где по меньшей мере приблизительно 95% от общего количества частиц модафинила имеют диаметр, меньший чем мкм.

38. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.32-37, где количество модафинила составляет приблизительно 100 мг.

39. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.32-37, где количество модафинила составляет приблизительно 200 мг.

40. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 10% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

41. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 42. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 20% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

43. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 25% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

44. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по п.37, где более чем приблизительно 30% от общего количества частиц имеют диаметр, больший чем приблизительно 200 мкм.

45. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.40-44, где количество модафинила составляет приблизительно 100 мг.

46. Фармацевтическая дозированная лекарственная форма по любому из пп.40-44, где количество модафинила составляет приблизительно 200 мг.

47. Способ получения композиции модафинила, включающий стадии:

a) получения первой партии и второй партии модафинила, где частицы в каждой партии имеют распределение по диаметрам частиц;

b) разделения частиц первой партии модафинила по меньшей мере на две отдельные фракции частиц модафинила, где каждая отдельная фракция содержит частицы модафинила определенного диаметра, и получения в результате по меньшей мере первой отдельной фракции и второй отдельной фракции;

c) воссоединения по меньшей мере одной из отдельных фракций со второй отдельной фракцией и d) изменения распределения частиц по диаметрам во второй партии.

48. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере первую и вторую фракции модафинила, где a) первая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру и b) вторая фракция модафинила, находящегося в виде твердых частиц, взята из той же или из другой исходной партии и имеет ограниченное распределение частиц по размеру;

где сочетание первой и второй фракций дает ограниченное распределение частиц по размеру, которое отличается от распределения частиц по размеру в одной исходной партии и в другой исходной партии, если другая исходная партия отличается от первой исходной партии, и где распределение частиц по размерам в первой партии представляет собой по меньшей мере одно распределение частиц по размерам, выбранное из группы, состоящей из 0,01Р200, 0,01Р40, 40Р80, 80Р120, 120Р160, 160Р200, 0,01Р10, 10Р20, 20Р30, 30Р40, 40Р50, 50Р60, 60Р70, 70Р80, 80Р90, 90Р100, 100Р110, 110Р120, 120Р130, 130Р140, 140Р150, 150Р160, 160Р170, 170Р180, 180Р190 и 190Р200.

49. Фармацевтическая композиция по п.48, где распределение частиц по размерам во второй партии представляет собой по меньшей мере одно распределение частиц по размерам, выбранное из группы, состоящей из 220Р400, 220Р310, 310Р400, 220Р230, 230Р240 и 240Р250, 250Р260, 260Р270, 270Р280, 280Р290, 290Р300, 300Р310, 310Р320, 330Р340, 340Р350, 350Р360, 360Р370, 370Р380, 380Р390 и 390Р400.

50. Фармацевтическая композиция, производимая в соответствии со стадиями, включающими:

a) получение исходной партии и b) удаление из исходной партии по меньшей мере одной отдельной фракции частиц, имеющих ограниченный диапазон размеров.

51. Фармацевтическая композиция, полученная из исходной партии модафинила, где фармацевтическая композиция имеет распределение частиц по размерам, отличающееся от распределения частиц по размерам в исходной партии.

52. Фармацевтическая композиция по п.48, дополнительно содержащая поверхностно-активное вещество.

53. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, ионных поверхностно-активных веществ и поверхностно-активных веществ на основе солей желчных кислот.

54. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество представляет собой ионное поверхностно-активное вещество додецилсульфат натрия.

55. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтиленстеаратов и блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида.

56. Фармацевтическая композиция по п.52, где поверхностно-активное вещество представляет собой соль желчной кислоты, выбранную из группы, состоящей из холата натрия, таурохолата натрия и дезоксихолата натрия.

57. Способ изменения состояния сонливости у млекопитающего, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества композиции по пп.1, 2, 21, 22 или 33.

причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему эффективного количества композиции по пп.1, 2, 21, 22 или 33.

59. Способ лечения млекопитающего, у которого обнаружено заболевание или состояние, чувствительное к модафинилу, выбранное из группы, состоящей из нарколепсии, связанных с нарколепсией сонливости, чрезмерной сонливости и чрезмерной сонливости в дневное время, болезни Паркинсона, недержания мочи, утомляемости при рассеянном склерозе, ADHD, болезни Альцгеймера, апноэ, обструктивного апноэ, депрессии и ишемии, причем указанный способ включает введение указанному млекопитающему количества модафинила в виде одной или нескольких пероральных разовых доз, указанные пероральные разовые дозы содержат эффективное количество композиции по пп.1, 2, 21, 22 или 33.

60. Композиция, содержащая две или более фракции твердых частиц модафинила из исходной партии модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где один или несколько диапазонов размеров частиц, присутствующих в исходной партии, отсутствуют в фармацевтической композиции.

61. Композиция, содержащая две или более фракции твердых частиц модафинила, где каждая фракция имеет ограниченный диапазон размеров частиц и где среди диапазонов размеров частиц, присутствующих в двух или более фракциях, существует диапазон размеров частиц, который отсутствует в фармацевтической композиции.

62. Композиция по п.60, где более чем приблизительно 5% частиц в композиции имеют размер, больший чем приблизительно 200 мкм.

63. Композиция по п.62, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и композиция модафинила, в которой по меньшей мере приблизительно 95% частиц имеют размер, меньший чем приблизительно 200 мкм.

64. Композиция по п.62, где композиция имеет по существу такой же профиль растворения, как и PROVIGIL® (модафинил).

65. Композиция по пп.1-3, 60 или 61, где модафинил представляет собой R-(-)-2дифенилметил)сульфинил]ацетамид.

66. Композиция по пп.1-3, 60 или 61, где модафинильное соединение представляет собой (-)бензгидрилсульфинилацетамид.

Влияние SDS на профиль растворения таблеток массой 100 мг Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/


Похожие работы:

«СПРАВОЧНО АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ ДЫХАНИЕ МОЗГА НОБЕН® идебенон НООТРОПНОЕ Е МНЕМОТРОПНОЕ НОЕ Н АКТИВИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ КОРРЕКТОР МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ: - ВОССТАНАВЛИВАЕТ КЛЕТОЧНОЕ ДЫХАНИЕ - ПОВЫШАЕТ УРОВЕНЬ ЭНЕРГООБМЕНА КЛЕТКИ - ОКАЗЫВАЕТ ВЫРАЖЕННОЕ АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - УЛУЧШАЕТ ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ - ПОЛОЖИТЕЛЬНО ВЛИЯЕТ НА ВЕГЕТАТИВНУЮ

«ФГБОУ ВПО Самарская ГСХА Издание 2013-10 Положение о кафедре Эпизоотология, патология и фармакология СМК 03-52-2013 Лист 1 из 16 УТВЕРЖДАЮ Ректор академии А. М. Петров _ 2013 г. ПОЛОЖЕНИЕ О КАФЕДРЕ ЭПИЗООТОЛОГИЯ, ПАТОЛОГИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ Учт. экз № 1 Кинель 2013 ФГБОУ ВПО Самарская ГСХА Издание 2013- Положение о кафедре Эпизоотология, патология и фармакология СМК 03-52- Лист 2 из ПРЕДИСЛОВИЕ 1. Положение вводится в действие с момента его утверждения и действует до отмены. 2. Положение...»

«Вестник ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА Российской Академии наук Информационный бюллетень № 1-2 (146- 147) январь-февраль 2010 г. В номере: Наши поздравления Отчеты региональных ПРЕЗИДИУМ отделений Научные встречи Предстоящие конференции ПРАВЛЕНИЯ ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО Книжная полка Диссертации по геронтологии и гериатрии О БЩЕСТВА при РАН 1-й номер Успехов геронтологии в переводе на английский язык Пpезидент: В.Н. АНИСИМОВ пpофессор, д.м.н., НАШИ ПОЗДРАВЛЕНИЯ НИИ онкологии им. Н.Н. Петpова, ПРЕМИИ...»

«СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ О СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ ПЛАНИРОВАНИЯ, МОНИТОРИНГА И ФИНАНСИРОВАНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ В КАЗАХСТАНЕ: НА ПУТИ К РЕФОРМЕ Аканов А.А. НОВОЕ ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ В КАЗАХСТАНЕ Аканов А.А., Кульжанов М.К., Камалиев М.А. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СТРАТЕГИИ И ТАКТИКИ РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Алхамкызы Р., Камалиев М.А. О СОСТОЯНИИ И ПЕРСПЕКТИВАХ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕВУЗОВСКОГО МЕДИЦИНСКОГО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН...»

«СПРАВОЧНО АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ СПРАВОЧНО АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ ДЫХАНИЕ МОЗГА НОБЕН® идебенон НООТРОПНОЕ Е МНЕМОТРОПНОЕ НОЕ Н АКТИВИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ КОРРЕКТОР МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ: - ВОССТАНАВЛИВАЕТ КЛЕТОЧНОЕ ДЫХАНИЕ - ПОВЫШАЕТ УРОВЕНЬ ЭНЕРГООБМЕНА КЛЕТКИ - ОКАЗЫВАЕТ ВЫРАЖЕННОЕ АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - УЛУЧШАЕТ ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ -...»







 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.