WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Pages:   || 2 |

«(51) Int. Cl. A61K 31/353 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/357 (2006.01) 2011.08.30 A61P 25/18 (2006.01) (21) A61P 25/24 (2006.01) Номер заявки ...»

-- [ Страница 1 ] --

015514 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. A61K 31/353 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/357 (2006.01) 2011.08.30 A61P 25/18 (2006.01) (21) A61P 25/24 (2006.01) Номер заявки (22) Дата подачи заявки 2006.12.

ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

(54)

СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИАКАЛЬНОГО

СИНДРОМА И БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА

(31) 60/751,493; 11/612,222 (56) MARYANOFF В.E. ET AL.: "Comparison (32) 2005.12.19; 2006.12.18 of sulfamate and sulfamide groups for the inhibition (33) US of carbonic anhydrase-II by using topiramate as a (43) 2008.12.30 structural platform", JOURNAL OF MEDICINAL (86) PCT/US2006/048448 CHEMISTRY, 24 MAR. 2005, UNITED STATES, (87) WO 2007/075695 2007.07.05 vol. 48, no. 6, 24 March 2005 (2005-03-24), (71)(73) Заявитель и патентовладелец: pages 1941-1947, XP002431411, ISSN: 0022-2623, ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В. compounds 15, US-A- (BE) BESAG F.M.C.: "BEHAVIOURAL EFFECTS (72) OF THE NEW ANTICONVULSANTS", DRUG Изобретатель:

SAFETY, ADIS PRESS, AUCKLAND, NZ, vol. 24, Смит-Свинтоски Вирджиния Л., B no. 7, 2001, pages 513-536, XP001030116, ISSN:

Рейтц Аллен Б. (US) 0114-5916, 5. Topiramate (74) Представитель:

Медведев В.Н. (RU) Данное изобретение представляет собой способ лечения маниакального синдрома, биполярного (57) расстройства и биполярной депрессии, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества одного или нескольких бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных формулы (I), представленных в настоящем описании.

B Данное изобретение относится к применению бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных для лечения мании и биполярного расстройства.

Биполярное расстройство представляет собой психиатрическое нарушение, отличающееся непредсказуемыми колебаниями в настроении от мании (или гипомании) до депрессии. Некоторые пациенты страдают только от повторяющихся атак мании, которая в чистом виде ассоциируется с повышенной психомоторной активностью; излишней социальной экстравертированностью; пониженной потребностью во сне; импульсивностью и недостаточностью в оценке; экспансивным, грандиозным и иногда легко возбудимым настроением.

В тяжелых случаях мании пациенты могут испытывать бред и параноидное мышление, неотличимое от шизофрении. Половина пациентов с биполярным расстройством воспроизводит смесь психомоторного возбуждения и активности с дисфорией, тревогой и болезненной чувствительностью. Это может представлять трудность для того, чтобы отличать смешанную манию от возбужденной депрессии. У некоторых пациентов с биполярностью (биполярное расстройство II) полные показатели мании отсутствуют и вынужденные повторяющиеся депрессии отделены периодами слабой активности и повышенной возбудимости (гипомания). При циклотимическом расстройстве имеется ряд периодов гипомании, обычно относительно короткой длительности, отличающихся совокупностью депрессивных симптомов, которые ослабевают, либо по тяжести, либо по продолжительности до возникновения показателя обширной депрессии. Колебания настроения являются хроническими и должны были присутствовать в течение по меньшей мере 2 лет перед постановкой диагноза.

Эпизоды мании обычно проявляются в продолжение периода от дней до недель, но начало возможно в пределах часов, обычно в ранние утренние часы. Не пролеченный эпизод либо депрессии, либо мании могут быть короткими до нескольких недель или длиться долго до 8-12 месяцев, и отдельные пациенты имеют непрерывное хроническое течение заболевания. Термин быстрая периодичность используется для пациентов, которые имеют четыре или более эпизодов либо депрессии, либо мании в данном году.

Данная картина имеет место у 15% всех пациентов, почти все из которых являются женщинами. В некоторых случаях быстрая периодичность связана с основной дисфункцией щитовидной железы и в других она ятрогенно запускается пролонгированным антидепрессантным лечением. Приблизительно половина пациентов испытывали трудности в производственной активности и психосоциальной деятельности.

Пациенты, страдающие от биполярного расстройства, обычно жалуются на следующие типы симптомов, зависящие от того, находятся ли они в "маниакальной" или "высокой" фазе по отношению к "депрессивной" или "низкой" фазе. В маниакальной фазе симптомы включают, но без ограничения только ими, (а) повышенную физическую и умственную активность и деятельность, (b) повышенное настроение, гиперболизированный оптимизм и самоуверенность; (с) чрезмерную возбудимость, агрессивное поведение; (d) сниженную потребность во сне без проявления усталости; (е) бреды величия, завышенное чувство самомнения; (h) быструю речь, быстрые мысли, полет идей; (i) импульсивность, слабую оценку, патологически повышенную отвлекаемость; (j) необдуманное поведение и в большинстве тяжелых случаев (k) бреды и галлюцинации. В депрессивной фазе симптомы включают, но без ограничения только ими, (а) длительное уныние и необъяснимые приступы плача; (b) значительные изменения в формах аппетита и сна; (с) возбудимость, гнев, тревогу, волнение, страх; (d) пессимизм, равнодушие; (е) потерю активности, постоянную летаргию; (f) чувства вины, непригодности; (g) неспособность собраться с мыслями, нерешительность; (h) неспособность получить удовольствие от прежних интересов, социальный аутизм;





(i) необъяснимые тупые и прочие боли и (j) повторяющиеся мысли о смерти или суициде.

Биполярное расстройство в целом воздействует на ~1% населения Соединенных Штатов. Начало обычно относится к возрасту от 20 до 30 лет, но многие индивидуумы описывают преклинические симптомы в позднем детстве или ранней юности. Широкая распространенность характерна как для мужчин, так и для женщин; женщины, вероятно, будут иметь больше депрессивных и мужчины больше маниакальных эпизодов на протяжении жизни.

Карбонат лития представляет собой основу лечения биполярного расстройства, хотя вальпроат натрия и оланзапин равно эффективны при острой мании, в то время как ламотриджин эффективен в стадии депрессии. Степень восприимчивости к карбонату лития составляет 70-80% при острой мании с полезными эффектами, проявляющимися в течение 1-2 недель. Литий обладает также профилактическим эффектом в предотвращении рецидивирующей мании и в меньшей степени в предотвращении рецидивирующей депрессии. Серьезные побочные эффекты от введения лития редки, но незначительные неудобства, такие как пищеварительный дискомфорт, тошнота, диарея, полиурия, увеличение веса, кожные сыпи, алопеция и эдема, являются обычными.

При лечении острой мании литий начинают вводить при 300 мг два или три раза в сутки и затем дозу повышают на 300 мг каждые 2-3 дня для достижения количеств в крови 0,8-1,2 мэкв/л. Так как терапевтический эффект лития может проявляться вплоть до 7-10 дней после лечения, дополнительное использование лоразепама (1-2 мг каждые 4 ч) или клозепама (0,5-1 мг каждые 4 ч) может быть полезным для контроля возбуждения. Средства против психоза показаны пациентам с тяжелым возбуждением, которые реагируют на бензодиазепины только частично.

Вальпроевая кислота представляет собой альтернативу у пациентов, которые не могут выносить литий или реагируют на него слабо. Вальпроевая кислота может быть более подходящей, чем литий, для -1пациентов, которые проявляют быструю периодичность (т.е. больше четырех эпизодов в год) или которые страдают смешанной или дисфорической манией. Тремор и увеличение веса являются самыми обычными побочными эффектами; гепатотоксичность и панкреатит являются редкими токсическими эффектами. Карбамазепин и окскарбазепин, хотя формально не утвержденные Управлением США по пищевым продуктам и медикаментам (U.S. Food and Drug Administration, FDA) для биполярного расстройства, обладают клинической эффективностью в лечении острой мании. Предварительное доказательство также предполагает, что другие антиконвульсанты, такие как левтирацетам, зонисамид и топирамат, могут обладать некоторой терапевтической пользой.

Рецидивирующая природа биполярного расстройства настроения требует поддерживающего лечения. Протяженность нередко является проблемой и часто требует выучки и знания соприкасающихся членов семьи. Важными являются усилия по идентификации и модификации психосоциальных факторов, которые могут инициировать эпизоды, такие как акцент на регулярность образа жизни. Лекарственные терапии с антидепрессантами требуются иногда для лечения тяжелых разрушительных депрессий, но их применение следует избегать в течение поддерживающего лечения из-за риска остаточной мании или ускорения частоты циклов. Потеря эффективности в течение долгого времени обычно может наблюдаться с любыми средствами, стабилизирующими настроение. В таких ситуациях альтернативное средство или терапия может быть, как правило, полезной.

Остается потребность в обеспечении эффективного лечения мании и/или биполярного расстройства. Предпочтительно лечение биполярного расстройства включает лечение депрессии и мании. Предпочтительнее лечение биполярного расстройства включает лечение депрессии, мании и периодичности, которые являются характерными для расстройства.

Данное изобретение относится к способу лечения мании и/или биполярного расстройства, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в которой R1 и R2, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;

R4 выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;

а представляет собой целое число от 1 до 2; выбран из группы, состоящей из где b представляет собой целое число от 0 до 4 и где с представляет собой целое число от 0 до 2;

каждый R5 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила и нитро;

при условии, что когда представляет собой или его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения мании и/или биполярного расстройства, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли.

Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения мании, включающему совместную терапию с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного антипсихотического средства и соединения формулы (I) или формулы (II), представленных в настоящем описании. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему совместную терапию с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного антидепрессанта и/или по меньшей мере одного антипсихотического средства и соединения формулы (I) или формулы (II), представленных в настоящем описании. Данное изобретение, кроме того, относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему совместную терапию с терапевтически эффективным количеством по меньшей мере одного стабилизатора настроения и соединения формулы (I) или формулы (II), представленных в настоящем описании.

Иллюстрирование изобретения представляет собой способ лечения мании, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества любого из соединений, описанных выше.

В варианте осуществления данное изобретение относится к лечению мании. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к лечению биполярной мании. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к лечению биполярной депрессии. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к лечению биполярного расстройства. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к лечению биполярной периодичности. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к лечению депрессии и мании, связанных с биполярным расстройством. В еще другом варианте осуществления данное изобретение относится к лечению депрессии, мании и периодичности, связанных с биполярным расстройством. В еще другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения биполярного расстройства, включающему стабилизацию периодичности. Таким образом, в варианте осуществления данное изобретение относится к способу стабилизации биполярной периодичности.

Данное изобретение относится к способу лечения мании и/или биполярного расстройства, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) ленные в настоящем описании. Точнее, соединения данного изобретения применимы для лечения мании безотносительно к причине заболевания. Кроме того, соединения данного изобретения применимы для лечения депрессии, мании и/или периодичности, которые являются характерными, симптоматическими или связанными с биполярным расстройством.

Данное изобретение, кроме того, относится к способам лечения мании, биполярной депрессии, биполярной мании, биполярной периодичности и/или биполярного расстройства, включающим введение субъекту, нуждающемуся в этом, совместной терапии по меньшей мере с одним антидепрессантом, и/или по меньшей мере одним антипсихотическим средством, и/или по меньшей мере одним стабилизатором настроения и соединением формулы (I) или формулы (II), представленных в настоящем описании.

Биполярное расстройство представляет собой психиатрическое нарушение, отличающееся непредсказуемыми колебаниями в настроении от мании (или гипомании) до депрессии. Как используется в настоящем описании, термин "биполярное расстройство" должен включать биполярное расстройство I (т.е.

отдельный маниакальный эпизод, самый недавний эпизод гипомании, самый недавний эпизод мании, самый недавний смешанный эпизод, самый недавний депрессивный эпизод и самый недавний невыясненный эпизод), биполярное расстройство II, циклотимическое расстройство и биполярное расстройство, не уточненное иным образом (поскольку данные термины определены их диагностическим критерием в the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000 (DSM-IV-TR)). Предпочтительно биполярное расстройство характеризуется депрессивной и маниакальной фазами (или гипоманией), где фазы чередуются. Предпочтительно биполярное расстройство представляет собой биполярное расстройство I или биполярное расстройство II.

Как используется в настоящем описании, термин "мания" должен включать манию или фазу маниакального настроения безотносительно к основной причине. Как используется в настоящем описании, термин "биполярная мания" предназначен для обозначения мании, связанной с особенностью или симптоматикой биполярного расстройства. Таким образом, способы лечения биполярной мании данного изобретения относятся к способам, которые лечат манию и/или маниакальную фазу биполярных расстройств.

Как используется в настоящем описании, термин "биполярная депрессия" предназначен для обозначения депрессии, связанной с особенностью или симптоматикой биполярного расстройства. Таким образом, способы лечения биполярной депрессии данного изобретения относятся к способам, которые лечат депрессию и/или фазу депрессии биполярных расстройств.

Как используется в настоящем описании, если не отмечено особо, термины "периодичность" или "биполярная периодичность" должны относиться к изменению настроения между депрессивными и маниакальными фазами, характерными для биполярных расстройств. Таким образом, данное изобретение включает способы стабилизации указанной периодичности, включающие, но без ограничения только ими, снижение частоты периодов и/или амплитуд маниакальной и/или депрессивной фаз.

Как используется в настоящем описании, термин "стабилизатор настроения" должен включать любое фармацевтическое средство, которое контролирует настроение, включающее, но без ограничения только ими, литий, вальпроевую кислоту, вальпроат натрия, карбамазепин, ламотриджин, топирамат и тому подобное. Точнее, стабилизатор настроения представляет собой любое фармацевтическое средство, которое стабилизирует настроение пациента, может действовать как антидепрессант, противоманиакальное средство или обладает действиями обоих и смещает настроение пациента в направлении к эутимии.

Как используется в настоящем описании, если не отмечено особо, термин "антидепрессант" должен обозначать любое фармацевтическое средство, которое лечит депрессию. Подходящие примеры включают, но без ограничения только ими, ингибиторы моноаминоксидазы, такие как фенелзин, транилципромин, моклобемид и тому подобное; трициклы, такие как имипрамин, амитриптилин, дезипрамин, нортриптилин, доксепин, протриптилин, тримипрамин, хломипрамин, амоксапин и тому подобное; тетрациклы, такие как мапротилин и тому подобное; не-циклы, такие как номифензин и тому подобное;

триазолопиридины, такие как тразодон и тому подобное; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, флувоксамин и тому подобное; антагонисты рецептора серотонина, такие как нефазадон и тому подобное; ингибиторы обратного норадренергического захвата серотонина, такие как венлафаксин, милнаципран и тому подобное; норадренергические и специфические серотонинергические средства, такие как митразапин и тому подобное; ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин и тому подобное; атипичные антидепрессанты, такие как бупропион и тому подобное; природные продукты, такие как Kava-Kava, St. John's Wort и тому подобное; диетические добавки, такие как S-аденозилметионин и тому подобное; и нейропептиды, такие как гормон, высвобождающий тиротропин и тому подобное; соединения, нацеливающие нейропептидные рецепторы, такие как антагонисты рецептора нейрокинина и тому подобное; и гормоны, такие как трийодотиронин и тому подобное. Предпочтительно антидепрессант выбран из группы, состоящей из флуоксетина, имипрамина, бупропиона, венлафаксина и серталина.

Как используется в настоящем описании, термин "антипсихотическое средство" предназначен для включения, но без ограничения только ими, (а) типичных или традиционных антипсихотических средств, таких как фенотиазины, (например, хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, перфеназин, трифлуоперазин, левомепромазин), тиоксантены (например, тиотиксен, флупентиксол), бутирофеноны (например, галоперидол), дибензоксазепины (например, локсапин), дигидроиндолоны (например, молиндон), замещенные бензамиды (например, сульприд, амисульприд) и тому подобное; и (b) атипичных антипсихотических средств, таких как дивальпроат натрия, палиперидон, клозапин, рисперидон, оланзапин, кветиапин, зотепин, ципразидон, илоперидон, пероспирон, блонансерин, сертиндол, ORG-5222 (органон) и тому подобное; и других, таких как сонепипразол, арипипразол, немонаприд, SR-31742 (Sanofi), СХ- (Cortex), SC-111 (Scotia), NE-100 (Taisho) и тому подобное.

Точнее, атипичные антипсихотические средства включают, но без ограничения только ими, 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-b]бензодиазепин, известный как оланзапин и описанный в патенте США No 5229382 в качестве применимого для лечения шизофрении, шизофренеподобного расстройства, острой мании, легких тревожных состояний и психоза; рекомендуемой дозировкой в 5-30 мг/сутки, предпочтительно 5-10 мг/сутки (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, vol. II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000);

8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазинил)-5H-дибензо[b,е][1,4]диазепин, известный как клозапин и раскрытый в патенте США No 3539573 с клинической эффективностью в лечении шизофрении, описанной в Hanes, et al., Psychopharmacological Bulletin, 24, 62 (1988); рекомендуемой дозировкой в 12,5-600 мг/сутки, предпочтительно 250-450 мг/сутки (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, vol. II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000);

-4фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)пиперидино]этил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4Н-пиридоа]пиримидин-4-он, известный как рисперидон и описанный в патенте США No 4804663 в качестве применимого для лечения психотических заболеваний; рекомендуемой дозировкой в 0,25-16 мг/сутки, предпочтительно 1-16 мг/сутки, предпочтительнее 2-8 мг/сутки (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, vol. II, Lippincott Williams and Wilkins:

Philadelphia, 2000);

3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-9-гидрокси-2-метил-Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он, известный как палиперидон, также известный как 9-гидроксирисперидон, описанный в патенте США 55158952, применимый для лечения психотических расстройств;

рекомендуемыми дозировками в интервале от 0,01 до примерно 2 мг/кг массы тела в сутки;

1-[2-[3-[5-хлор-1-(4-фторфенил)-1Н-индол-3-ил]-1-пиперидинил]этил]имидазолидин-2-он, известный как сертиндол и раскрытый в патенте США No 4710500, патентом США No 5112838 и патентом США No 5238945, раскрывающими применение сертиндола для лечения шизофрении; начальной дозой в 4 мг/сутки с повышением на 4 мг в каждый последующий день вплоть до 24 мг/сутки и интервалом конечных рекомендуемых дозировок от 12 до 20 мг/сутки (Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, vol. II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, p. 2467-2468, 2000);

5-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тиазепин-11-ил-1-пиперазинил)этокси]этанол, известный как кветиапин и раскрытый в патенте США No 4879288 для лечения шизофрении; рекомендуемой дозировкой в 25-800 мг/сутки, предпочтительно 150-750 мг/сутки (Physician's Desk Reference; Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, vol. II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, 2000);

5-[2-[4-(1,2-дибензоизотиазол-3-ил)-1-пиперазинил]этил]-6-хлор-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он, известный как ципразидон и раскрытый в патенте США No 4831031 и в патенте США No 5312925 с применением в лечении шизофрении, раскрытой в патенте США No 4831031; рекомендуемыми дозировками в 40-160 мг/сутки с предпочтительной дозировкой для поддержания лечения и предотвращения рецидива в 40-60 мг дважды в сутки (Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Seventh Edition, vol.

II, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, p. 2470-2471, 2000); и натрия гидро-бис-(2-пропилпентаноат), также известный как дивальпроекс натрия, описанный в патенте США No 5212326 с рекомендуемой дозировкой для лечения мании при начальных 750 мг/сутки с максимальной рекомендуемой дозировкой в 60 мг/кг/сутки (Physician's Desk Reference).

Термин "субъект", как используется в настоящем описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин "терапевтически эффективное количество", как используется в настоящем описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает биологический или медицинский ответ в системе ткани, животном или человеке, что оценивается исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, который включает облегчение симптомов заболевания или расстройства, которое лечат.

Соединение(я) формулы (I) вводится любыми подходящими способами. Примеры подходящих способов введения включают, но без ограничения только ими, пероральное, внутривенное (iv), внутримышечное (im), подкожное (sc), трансдермальное и ректальное. Соединения могут быть также введены непосредственно в нервную систему, включая, но без ограничения только ими, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, внутриоболочечный, интрацистернальный, интраспинальный и/или периспинальный пути введения доставкой с помощью интракраниальных или интравертебральных игл и/или катетеров с или без насосных устройств.

В варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения депрессии, связанной с особенностью или симптоматикой биполярного расстройства. В другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения мании, связанной с особенностью или симптоматикой биполярного расстройства. В еще другом варианте осуществления данное изобретение относится к способу лечения периодичности (между депрессией и манией или депрессивной и маниакальной фазами), связанной с особенностью или симптоматикой биполярного расстройства.

В варианте осуществления данного изобретения R1 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте осуществления данного изобретения R2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. В еще другом варианте осуществления данного изобретения каждый R1 и R2 представляют собой водород или каждый R1 и R2 представляют собой метил.

В варианте осуществления данного изобретения -(СН2)а- выбран из группы, состоящей из -СН2- и -СН2-СН2-. В другом варианте осуществления данного изобретения -(СН2)а- представляет собой -(СН2)-.

В варианте осуществления данного изобретения R4 выбран из группы, состоящей из водорода и метила, предпочтительно R4 означает водород.

В варианте осуществления данного изобретения а равно 1.

В варианте осуществления данного изобретения b представляет собой целое число от 0 до 2. В другом варианте осуществления данного изобретения с представляет собой целое число от 0 до 2. В другом -5варианте осуществления данного изобретения b представляет собой целое число от 0 до 1. В другом варианте осуществления данного изобретения с представляет собой целое число от 0 до 1. В еще другом варианте осуществления данного изобретения сумма b и с представляет собой целое число от 0 до 2, предпочтительно целое число от 0 до 1. В еще другом варианте осуществления данного изобретения b представляет собой целое число от 0 до 2 и с равно 0.

В варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, состоящей из В другом варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, состоящей из В варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, включающей 2-(2,3дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(бензо[1,3]диоксолил), 3-(3,4-дигидробензо[1,4]диоксепинил), 2-(6-хлордигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(хроманил), 2-(5-фтордигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(6-хлорбензо[1,3]диоксолил), 2-(7-нитро-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(6,7-дихлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(2,3-дигидронафто[2,3b][1,4]диоксинил) и 2-(4-метилбензо[1,3]диоксолил).

В другом варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, включающей 2бензо[1,3]диоксолил), 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(6-бром-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил).

В другом варианте осуществления данного изобретения выбран из группы, включающей 2дигидробензо[1,4]диоксинил), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил) и 2-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил).

В варианте осуществления данного изобретения R5 выбран из группы, состоящей из галогена и низшего алкила. В другом варианте осуществления данного изобретения R5 выбран из группы, состоящей из хлора, фтора, брома и метила.

В варианте осуществления данного изобретения стереоцентр на соединении формулы (I) представляет собой S-конфигурацию. В другом варианте осуществления данного изобретения стереоцентр на соединении формулы (I) представляет собой R-конфигурацию.

В варианте осуществления данного изобретения соединение формулы (I) существует в виде смеси, обогащенной энантиомерами, в которой процент энантиомерного обогащения (% ее) равен больше чем примерно 75%, предпочтительно больше чем примерно 90%, предпочтительнее больше чем примерно 95%, наиболее предпочтительно больше чем примерно 98%.

Дополнительные варианты осуществления данного изобретения включают варианты, где заместители, выбранные для одного или нескольких переменных, определенных в настоящем описании (т.е. R1, R2, R3, R4, X-Y и А), независимо выбраны, чтобы представлять собой любой индивидуальный заместитель или любой набор заместителей, выбранных из полного перечня, определенного в настоящем описании.

Иллюстративные соединения данного изобретения перечислены в табл. 1 ниже. Дополнительные соединения данного изобретения перечислены в табл. 3. В табл. 1 и 2 ниже колонка, озаглавленная как "стерео", определяет стереоконфигурацию при атоме углерода гетероцикла, присоединенного по связи со звездочкой. Где не приведено обозначение, соединение получали как смесь стереоконфигураций. Где приведено "R" или "S" обозначение стереоконфигурация была основана на энантиомерно обогащенном исходном продукте.

бром, фтор и йод.

Как используется в настоящем описании, если не оговорено особо, "алкил", примененный либо самостоятельно, либо как часть группы заместителя, включает прямую и разветвленную цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и тому подобное. Если не оговорено особо, термин "низший" при применении с алкилом означает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода.

Как используется в настоящем описании, если не оговорено особо, "алкокси" будет означать кислородный эфирный радикал вышеописанных алкильных групп с прямой или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и тому подобное.

Как используется в настоящем описании, обозначение "*" будет указывать на присутствие стереогенного центра.

Когда определенная группа является "замещенной" (т.е. алкил, арил и т.д.), эта группа может содержать один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, предпочтительнее от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из перечня заместителей.

По отношению к заместителям термин "независимо" означает, что в случае, когда возможен более чем один из таких заместителей, такие заместители могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.

По стандартной номенклатуре, примененной в данном описании, концевая часть указанной боковой цепи называется первой, затем соседние функциональные группы по направлению к точке присоединения. Таким образом, например, "фенилалкиламинокарбонилалкильный" заместитель относится к группе формулы Сокращения, примененные в описании, особенно в схемах и примерах, означают следующее:

они могут в соответствии с этим существовать как энантиомеры. Когда соединения обладают двумя или несколькими хиральными центрами, они могут дополнительно существовать как диастереомеры. Следует подразумевать, что все такие изомеры и их смеси охвачены объемом данного изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать как полиморфы и как таковые предназначены для включения в данное изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также предназначены для охвата объемом данного изобретения.

Для применения в медицине соли соединений данного изобретения относятся к нетоксичным "фармацевтически приемлемым солям". Однако другие соли могут быть применимы в приготовлении соединений согласно данному изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые могут быть, например, получены смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, там, где соединения изобретения имеют кислотную группу, подходящие их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли. Таким образом, иллюстративные фармацевтически приемлемые соли включают следующие: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюкептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, N-метилглюкаминовая аммонийная соль, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтйодид и валерат.

Иллюстративные кислоты и основания, которые можно применять для приготовления фармацевтически приемлемых солей, включают следующие соединения: кислоты, включающие уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, L-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(1S)-камфорсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, D-глюконовую кислоту, D-глюкуроновую кислоту, L-глутаминовую кислоту, -оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гипуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, (+)-L-молочную кислоту, (±)-DL-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-L-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-DL-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, -9нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, L-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-L-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту; и основания, включающие аммиак, L-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, N-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, L-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.

Соединения формулы (I) могут быть получены согласно способу, представленному на схеме В соответствии с этим, замещенное подходящим образом соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с сульфамидом, известным соединением, где сульфамид предпочтительно присутствует в количестве, находящемся в интервале от примерно 2 до примерно 5 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и тому подобное, предпочтительно при повышенной температуре в интервале от примерно 50 до примерно 100°С, предпочтительнее при примерно температуре кипения с обратным холодильником, с получением соответствующего соединения формулы (Ia).

В альтернативном случае замещенное подходящим образом соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с замещенным подходящим образом соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным известными способами, в присутствии основания, такого как TEA, DIPEA, пиридин и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (I).

Соединения формулы (X), где представляет собой могут быть получены согласно способу, представленному на схеме В соответствии с этим, замещенное подходящим образом соединение формулы (XII), известное соединение или соединение, полученное известным способом (например, как описано на приведенной выше схеме 3), подвергают взаимодействию с NH4OH, известным соединением, необязательно в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XIII).

Соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с выбранным подходящим образом восстановителем, таким как LAH, и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Ха).

могут быть получены согласно способу, представленному на схеме В соответствии с этим, замещенное подходящим образом соединение формулы (XIV), известное соединение или соединение, полученное известными способами, подвергают взаимодействию с NH4OH, в присутствии конденсирующего агента, такого как DCC и тому подобное, необязательно в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XV).

Соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с выбранным подходящим образом восстановителем, таким как LAH и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый эфир и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Xb).

Соединения формулы (X), где выбран из и где а равно 2, могут быть получены согласно способу, представленному на схеме В соответствии с этим, замещенное подходящим образом соединение формулы (XVI), где J1 представляет собой удаляемую группу, такую как Br, Cl, I, тозил, мезил, трифлил и тому подобное, известное соединение или соединение, полученное известными способами (например, активацией соответствующего соединения, где J1 означает ОН), подвергают взаимодействию с цианидом, таким как цианид калия, цианид натрия и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМСО, ДМФА, ТГФ и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (XVII).

Соединение формулы (XVII) восстанавливают согласно известным способам, например взаимодействием с подходящим восстановителем, таким как LAH, боран и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Хс).

В соответствии с этим, замещенное подходящим образом соединение формулы (XVIII), известное соединение или соединение, полученное известными способами, активируют согласно известному способу с получением соответствующего соединения формулы (XIX), где J2 представляет собой подходящую удаляемую группу, такую как тозилат, Cl, Br, I, мезилат, трифлат и тому подобное.

Соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с фталимидной солью, такой как фталимид калия, фталимид натрия и тому подобное, в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ацетонитрил и тому подобное, предпочтительно при повышенной температуре в интервале от 50 до примерно 200°С, предпочтительнее при примерно температуре кипения с обратным холодильником с получением соответствующего соединения формулы (XX).

Соединение формулы (XX) подвергают взаимодействию с N2H4, известным соединением, в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и тому подобное, предпочтительно при повышенной температуре в интервале от 50 до примерно 100°С, предпочтительнее при примерно температуре кипения с обратным холодильником и тому подобное, с получением соответствующего соединения формулы (Xd).

Специалист в данной области будет представлять, что соединения формулы (X), где выбран могут быть получены аналогично по известным способам или, например, согласно способам, представленным на схемах 2-5, данных выше, подбором и заменой соответствующими нафтилконденсированными соединениями бензконденсированных исходных продуктов.

Специалист в данной области будет представлять, что в случаях, где требуется единственный энантиомер соединения формулы (X) (или смесь энантиомеров, в которой один энантиомер является обогащенным), вышепредставленные способы, описанные в схемах 1-5, могут быть применены с помощью замены на соответствующий отдельный энантиомер (или смесь энантиомеров, в которой один энантиомер является обогащенным) соответствующего исходного продукта.

Специалист в данной области будет представлять, что в случаях, где стадия реакции данного изобретения может быть выполнена во многих растворителях или системах растворителей, указанная стадия В случаях, где способы получения соединений согласно изобретению дают преимущественно смесь стереоизомеров, данные изомеры могут быть разделены обычными процедурами, такими как препаративная хроматография. Соединения могут быть приготовлены в рацемической форме или индивидуальные энантиомеры могут быть приготовлены либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением.

Соединения, например, могут быть разделены на их составные энантиомеры стандартными процедурами, такими как получение диастереомерных пар образованием солей с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-D-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения могут быть также разделены образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. В альтернативном случае, соединения могут быть разделены применением хиральной ВЭЖХ колонки.

В ходе осуществления любого из способов получения соединений данного изобретения может потребоваться и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из участвующих молекул. Это может быть достигнуто с помощью обычных защитных групп, таких как группы, описанные в Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973 и T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991. Защитные группы могут быть удалены на подходящей последующей стадии при использовании способов, известных в данной области.

Способ лечения депрессии, описанный в данном изобретении, может быть также осуществлен применением фармацевтической композиции, содержащей любое из соединений, определенных в настоящем описании, и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать от примерно 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от примерно 50 до 500 мг соединения и может быть составлена в любой форме, подходящей для выбранного способа введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включающие, но без ограничения только ими, связующие вещества, суспендирующие средства, замасливатели, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и средства для покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в виде капсулы, капсулы (причем каждые включают препаративные формы с немедленным высвобождением, периодичным высвобождением и пролонгированным высвобождение действующего вещества), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры эмульсии и суспензии. Формы, применимые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Преимущественно соединения данного изобретения могут быть введены в однократной суточной дозе или общая суточная доза может быть введена в разделенных дозах два, три или четыре раза в сутки.

Кроме того, соединения данного изобретения могут быть введены в интраназальной форме путем местного применения подходящих интраназальных наполнителей или трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Предназначенное для поступления в форме трансдермальной системы доставки, введение дозы будет, конечно, непрерывным, а не скачкообразным на протяжении всего режима приема лекарственного средства.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент может быть смешан с пероральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Кроме того, при желании или необходимости в смесь могут быть включены подходящие связующие вещества, замасливатели, диспергаторы и красители. Подходящие связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители из кукурузы, природные и синтетические камеди/смолы, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Диспергаторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.

Жидкость формируется в подходящим образом ароматизированных суспендирующих или диспергирующих средствах, таких как синтетические и природные камеди/смолы, например трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и тому подобное. Для парентерального введения желательны суспензии и растворы. Когда требуется внутривенное введение, используют изотонические препараты, которые содержат подходящие консерванты.

Соединения данного изобретения могут быть введены в любой из представленных выше композиций и согласно схемам приема лекарственных средств, установленным в данной области, всякий раз, когда требуется лечение депрессии.

Суточная доза продуктов может изменяться в широком интервале от 0,01 до 200 мг/кг на взрослого человека в сутки.

Для перорального введения композиции обычно предоставляются в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматической регулировки дозы по отношению к пациенту, подлежащему лечению. Эффективное количество лекарственного средства обычно снабжается уровнем доз от примерно 0,01 до - 13 примерно 200 мг/кг массы тела в сутки. Предпочтительно интервал составляет от примерно 0,1 до примерно 100,0 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительнее от примерно 0,5 до примерно 50 мг/кг, предпочтительнее от примерно 1,0 до примерно 25,0 мг/кг массы тела в сутки. Соединения могут вводиться по схемам от 1 до 4 раз в сутки.

Оптимальные дозировки, подлежащие введению, могут быть легко определены специалистом в данной области и будут изменяться в зависимости от конкретного применяемого соединения, пути введения, эффективности препарата и улучшения болезненного состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным пациентом, который лечится, включающие возраст пациента, массу, диету и время введения, будут приводить к необходимости регулировать дозировку.

Специалист в данной области будет представлять, что как in vivo, так и in vitro опыты, использующие подходящие, известные и общепринятые клеточные и/или животные модели, являются прогностичными в отношении способности тест-соединений лечить или предохранять от данного расстройства.

Специалист в данной области, кроме того, будет представлять, что клинические опыты на человеке, включающие опыты на первом человеке, опыты по интервалу доз и опыты по эффективности, на здоровых пациентах и/или пациентах, страдающих от данного расстройства, могут быть завершены согласно методам, хорошо известным в клинической и медицинской областях.

Следующие примеры изложены, чтобы помочь в понимании изобретения и не предназначены и не должны быть восприняты так, чтобы ограничивать любым способом изобретение, представленное в пунктах формулы изобретения, которые следуют после этого.

Пример 1. ((3,4-Дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-3-ил)метил)сульфамид (соединение #3) Катехин (5,09 г, 46,2 ммоль) и карбонат калия перемешивали в ацетонитриле и нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение одного часа. Добавляли 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль) и реакционную смесь продолжали кипятить с обратным холодильником в течение 24 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат упаривали, остаток разбавляли водой и экстрагировали диэтиловым эфиром (3). Объединенный органический раствор сушили над MgSO4 и концентрировали. Хроматография (2% этиловый эфир в гексане) приводила к 3-метилендигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепину в виде бесцветного масла.

MS (ESI): 163,2 (М+Н+); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н).

3-Метилен-3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин (5,00 г, 30,8 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (100 мл).

Добавляли при 0°С боран-ТГФ (1,0 М в ТГФ, 10,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 5 ч. Добавляли аминосульфоновую кислоту (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли водный гидроксид натрия (3,0 М, 100 мл). Раствор экстрагировали этилацетатом (3100 мл).

Объединенный органический раствор сушили над MgSO4. Раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (от 2 до 8% метанол в дихлорметане) с получением ((3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амина в виде бесцветного масла.

MS (ESI): 180,1 (М+Н+); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3, (уш, 2Н), 3,16 (д, J=4 Гц, 1Н), 2,72 (д, J=4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н).

((3,4-Дигидро-2Н-бензо[b][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амин (2,90 г, 16,2 ммоль) и сульфамид (3,11 г, 32,4 ммоль) смешивали в сухом диоксане (60 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение ночи.

Добавляли хлороформ и осадок удаляли фильтрованием. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией (от 2 до 8% ацетон в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.

258,8 (М+Н+); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО): 6,92 (м, 4Н), 6,71 (уш., 1Н), 6,59 (уш., 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н).

Пример 2. N-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение #1) Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (4,4 г, 26 ммоль) и сульфамид (5,1 г, 53 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (100 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и небольшое количество твердого вещества отфильтровывали и отбрасывали. Фильтрат упаривали в вакууме и остаток очищали, используя флэшколоночную хроматографию (DCM:метанол - 10:1), с получением белого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из DCM с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Элементный анализ:

анал. вычислено: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13;

анал. найдено: С, 44,28; Н, 4,66; N, 11,21; S, 13,15.

Н ЯМР (ДМСО d6): 6,85 (м, 4Н), 6,68 (уш.с, 3Н, NH), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н).

Пример 3. (Бензо[1,3]диоксол-2-илметил)сульфамид (соединение #2) Катехин (10,26 г, 93,2 ммоль), метоксид натрия (25 мас.% в метаноле, 40,3 г, 186 ммоль) и метилдихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) смешивали в сухом метаноле (100 мл). Раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, подкисляли добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты и затем концентрировали в вакууме до объема примерно 50 мл. Добавляли воду и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3100 мл).

Объединенный органический раствор сушили с MgSO4, концентрировали до коричневого твердого вещества и хроматографировали (2% этилацетат в гексане) с получением метилового эфира бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.

MS (ESI): 195,10 (М+Н+).

H ЯМР (300 МГц, CDCl3): 6,89 (уш., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, J=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7 Гц, 3Н).

К метиловому эфиру бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (7,21 г, 40,0 ммоль) добавляли гидроксид аммония (29% в воде, 10 мл) и ацетонитрил, достаточный, чтобы сделать смесь гомогенной (~5 мл). Раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем к нему добавляли дистиллированную воду. Осаждался амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества и его отделяли фильтрованием и использовали без дополнительной очистки.

MS (ESI): 160,00 (М+Н+).

H ЯМР (300 МГц, ДМСО): 7,99 (с, уш., 1Н), 7,72 (с, уш., 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н).

Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (5,44 г, 32,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТГФ, 100 мл). Литийалюминийгидрид (LAH, 1 M в ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль) медленно добавляли к раствору при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Дистиллированную воду добавляли для разложения избытка LAH. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (3,0 М, 100 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом (3100 мл). Объединенный органический раствор промывали водой и сушили над MgSO4. Растворитель выпаривали, получая С-бензо[1,3]диоксол-2-илметиламин в виде бесцветного масла.

MS (ESI): 152,1 (М+Н+); 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, J=4 Гц, 1Н), 3,13 (д, J=4 Гц, 2Н).

С-Бензо[1,3]диоксол-2-илметиламин (2,94 г, 19,4 ммоль) и сульфамид (3,74 г, 38,9 ммоль) смешивали в сухом диоксане (50 мл) и раствор нагревали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и остаток хроматографировали (от 2 до 10% ацетона в дихлорметане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

MS (ESI): 230,0 (M+H+).

Н ЯМР (300 МГц, CDCl3): 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, J=4 Гц, 1Н), 4,79 (уш., 1Н), 4,62 (уш., 1Н), 3,64 (д, J=4 Гц, 2Н).

Пример 4. (2S)-(-)-N-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение #4) Катехин (13,2 г, 0,12 моль) и карбонат калия (16,6 г, 0,12 моль) перемешивали в ДМФА (250 мл) и добавляли (2R)-глицидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли ледяной водой (1 л) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывали 3 раза 10% карбонатом калия, один раз водой, один раз насыщенным солевым раствором и упаривали в вакууме, получая белое твердое вещество, которое очищали флэш-колоночной хроматографией (DCM:метанол - 50:1) с получением ((2S)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанола в виде твердого вещества.

Твердое вещество (13,3 г, 68 ммоль) растворяли в пиридине (85 мл), охлажденном до 0°С, добавляли п-толуолсульфонилхлорид (13,0 г, 68 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром (1 л) и 1 N HCl (1,2 л).

Органический слой отделяли и промывали 2 раза 1 N HCl (500 мл), 4 раза водой (150 мл), один раз насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4), упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества, которое очищали флэш-колоночной хроматографией (гептан:ЕА - 2:1), с получением (2S)-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества.

Белое твердое вещество смешивали с фталимидом калия (14,4 г, 78 ммоль) в ДМФА (250 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в интенсивно перемешиваемую воду (1,5 л) и перемешивали 30 мин. Белое твердое вещество фильтровали и твердое вещество промывали несколько раз водой, 2% NaOH и снова водой и оставляли сохнуть на воздухе, получая (2S)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-дион в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Порошкообразное белое твердое вещество смешивали с гидразином (2,75 г, 86 ммоль) в EtOH (225 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли 1 N HCl до рН 1,0 и перемешивали в течение 15 мин. Белое твердое вещество фильтровали и промывали свежеперегнанным EtOH (твердое вещество отбрасывали) и фильтрат упаривали в вакууме до получения твердого вещества, которое распределяли между диэтиловым эфиром и разбавленным водным NaOH. Раствор в диэтиловом эфире сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением светло-желтого масла. Масло очищали флэш-колоночной хроматографией (DCM:MeOH с получением масла. Порцию масла (4,82 г, 0,29 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл) обрабатывали 1 N HCl (30 мл) и нагревали на паровой бане до гомогенности и затем оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Через 3 ч смесь охлаждали льдом в течение 2 ч. Белое хлопьевидное твердое вещество (соответствующую HCl соль (2S)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина) отфильтровывали и затем снова перекристаллизовывали из 2-пропанола, получая белое твердое вещество.

[]D= -69,6° (с = 1,06, EtOH).

Белое твердое вещество распределяли между DCM и разбавленным NaOH и DCM сушили (Na2SO3) и выпаривали в вакууме с получением (2S)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.

[]D= -57,8° (с = 1,40, CHCl3).

Данное масло (2,1 г, 12,7 ммоль) и сульфамид (2,44 г, 25,4 ммоль) в диоксане (75 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и сырой продукт очищали флэш-колоночной хроматографией (DCM:MeOH - 10:1) с получением белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.

Т. пл. 102-103°С; []D = -45,1° (с = 1,05, М).

Н ЯМР (ДМСО d6): 6,86 (м, 4Н), 6,81 (уш.с, 3Н, NH), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, J=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3, (дд, J=5,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, J=6,9, 13,7 Гц, 1Н).

Элементный анализ:

анал. вычислено: С, 44,25; Н, 4,95; N, 11,47; S, 13,13;

анал. найдено: С, 44,20; Н, 4,69; N, 11,40; S, 13,22.

Пример 5. N-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-N',N'-диметилсульфамид (соединение #6) Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (8,25 г, 5 ммоль) и триэтиламин (1,52 г, 15 ммоль) смешивали в ДМФА (10 мл) и охлаждали на ледяной бане, когда добавляли диметилсульфамоилхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч с непрерывным охлаждением. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и этилацетатный раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением масла. Масло очищали, используя флэш-колоночную хроматографию (этилацетат:гептан - 1:1) с получением белого твердого вещества, которое кристаллизовали (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого хлопьевидного твердого вещества.

Т. пл. 76-78°С; MS 273 (МН+).

Элементный анализ:

анал. вычислено: С, 48,52; Н, 5,92; N, 10,29; S, 11,78;

анал. найдено: С, 48,63; Н, 5,62; N, 10,20; S, 11,90.

Н ЯМР (CDCl3): 6,87 (м, 4Н), 4,59 (уш.м, 1Н, NH), 4,35 (м, 1Н), 4,27 (дд, J=2,3, 11,4 Гц, 1Н), 4, (дд, J=7,0, 11,4, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н).

Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (825 мг, 5 ммоль) растворяли в этилформиате (15 мл), кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин и упаривали в вакууме с получением N-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)формамида в виде масла.

Данное масло в диэтиловом эфире (25 мл) обрабатывали с помощью 1 М LAH в ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и гасили водой (0,50 мл), затем 3 N NaOH (0,50 мл) и водой (0,50 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме с получением остатка, который распределяли между 1 N HCl и диэтиловым эфиром. Водную фазу подщелачивали с помощью 1 N NaOH и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением (2,3-дигидробензо[1,4]диоксинилметил)метиламина в виде масла.

Н ЯМР (CDCl3): 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, J=7,9, 11,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н).

Данное масло (380 мг, 2,1 ммоль) и сульфамид (820 мг, 8,5 ммоль) смешивали в диоксане (15 мл), нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 ч и упаривали в вакууме с получением сырого остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией (этилацетат/гептан 1:1) и полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 97-98°С.

Элементный анализ:

анал. вычислено: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41;

анал. найдено: С, 46,48; Н, 5,65; N, 10,90; S, 12,07.

Н ЯМР (CDCl3): 6,86 (м, 4Н), 4,52 (уш.с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,51 (дд, J=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 3,40 (дд, J=5,9, 14,9 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н).

Пример 7. (2S)-(-)-N-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение #8) Следуя методике примера 4, подвергают взаимодействию 4-хлоркатехин с получением смеси (2S)С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина и (2S)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина (отношение 6-хлор:7-хлор изомеры равно приблизительно 3:1 по данным ВЭЖХ).

Данную смесь растворяли в 2-пропаноле (100 мл) и к ней добавляли 1 N HCl в диэтиловом эфире до достижения рН 1,0. Гидрохлоридную соль, которая осаждалась, фильтровали (2,65 г) и перекристаллизовывали из смеси метанол/IPA с получением белых кристаллов. Белые кристаллы распределяли между DCM и разбавленным NaOH. DCM-раствор сушили и выпаривали в вакууме с получением очищенного (2S)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.

[]D= -67,8° (с = 1,51, CHCl3).

Данное масло (7,75 ммоль) и сульфамид (1,50 г, 15,5 ммоль) смешивали в диоксане (50 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,0 ч, охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме с получением твердого вещества. Продукт очищали флэш-колоночной хроматографией, используя DCM/метанол 20:1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

MS 277 (М-1); []D = -59,9° (с = 1,11, М).

H ЯМР (CDCl3): 6,90 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4, (дд, J=2,4, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, J=7,l, 11,5 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н).

Элементный анализ:

анал. вычислено: С, 38,78; Н, 3,98; N, 10,05;

анал. найдено: С, 38,80; Н, 3,67; N, 9,99.

Фильтраты от перекристаллизованной гидрохлоридной соли (2S)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина, полученной выше, выделяли (отношение 6-хлор:7-хлор изомеры равно приблизительно 1:1) и упаривали в вакууме с получением твердого вещества, которое распределяли между DCM (200 мл) и разбавленным NaOH (0,5 М, 50 мл). DCM-раствор промывали один раз насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением масла, которое очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (10-50% ACN с 0,16% TFA в воде с 0,20% TFA) с получением (2S)-С-(7хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в качестве остатка.

Данный остаток смешивали с сульфамидом (0,90 г, 9,4 ммоль) в диоксане (25 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и упаривали в вакууме с получением масла. Масло очищали флэш-колоночной хроматографией, используя DCM/метанол 10:1, с получением (2S)-(-)-N-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида в виде белого твердого вещества.

Н ЯМР (CDCl3/CD3OD): 6,88 (д, J=0,7 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, J=2,3, 11,6 Гц, 1Н), 4,04 (дд, J=7,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н).

Пример 8. Хроман-2-илметилсульфамид (соединение #10) Хроман-2-карбоновую кислоту (4,5 г, 25 ммоль) и НОВТ (3,86 г, 25 ммоль) смешивали в DCM (40 мл) и ДМФА (10 мл). Диметиламинопропилэтилкарбодиимид (EDC, 4,84 г, 25 ммоль) добавляли при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли гидроксид аммония (2,26 мл, 33,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM (50 мл) и водой (50 мл) и рН смеси устанавливали до примерно рН 3,0 с помощью 1 N HCl. DCM-слой отделяли и водную фазу экстрагировали дважды с помощью DCM. Объединенную DCM-фазу сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением масла, которое очищали флэшколоночной хроматографией (этилацетат), получая масло.

Данное масло (5,35 г, 30 ммоль) в ТГФ (90 мл) перемешивали по мере того, как добавляли 1 N LAH в ТГФ (36 мл, 36 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили водой, перемешивали в течение 2 ч, раствор декантировали, сушили (Na2SO4) и упаривали в вакууме с получением С-хроман-2-илметиламина в виде маслянистого амина.

Данный маслянистый амин (1,63 г, 10 ммоль) и сульфамид (1,92 г, 20 ммоль) смешивали в диоксане (50 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и упаривали в вакууме с получением масла, которое очищали колоночной хроматографией (DCM/метанол 10:1) с получением твердого белого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан, получая хроман-2-илметилсульфамид в виде белого твердого вещества.

Т. пл. 100-101°С; MS 241 (М-1).

Элементный анализ:

анал. вычислено: С, 49,57; Н, 5,82; N, 11,56; S, 13,23;

анал. найдено: С, 49,57; Н, 5,80; N, 11,75; S, 13,33.

Пример 9. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этилсульфамид (соединение #16) Цианид калия (2,05 г, 31,5 ммоль) добавляли к 2-бромметил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксину) (6,87 г, 30 ммоль) в ДМСО (90 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч.

Реакционную смесь затем разбавляли водой (250 мл) и экстрагировали дважды диэтиловым эфиром. Раствор в диэтиловом эфире промывали водой, затем дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением 2-цианометил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксина) в виде белого твердого вещества.

H ЯМР (CDCl3): 6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, J=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, J=6,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, J=6,1 Гц, 2Н).

2-Цианометил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин) растворяли в ТГФ (50 мл) и к раствору добавляли 1 М ВН3 в ТГФ (80 мл, 80 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляли 2 N HCl до достижения pH 1,0. Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и упаривали в вакууме с получением масла. Данное масло распределяли между 3 N NaOH и диэтиловым эфиром и раствор в диэтиловом эфире промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением неочищенного 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этиламина.

Неочищенный 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этиламин в диоксане (100 мл) смешивали с сульфамидом (3,0 г, 31 ммоль) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Раствор охлаждали и упаривали в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией (DCM/MeOH - 10:1) с получением твердого белого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывали из DCM, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.

MS (М-1) 257. Т.пл. 101-103°С (испр.).

Н ЯМР (CDCl3): 6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, J=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, J=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, J=6,5, 12,9, 2Н).

Элементный анализ:

найдено: С, 46,48; Н, 5,60; N, 10,81; S, 12,41;

вычислено: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41.

Пример 10. (2S)-(-)-N-(6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение #29) 4,5-Дихлоркатехин (8,6 г, 48 ммоль) и карбонат калия (6,64 г, 48 ммоль) перемешивали в ДМФА (200 мл). Добавляли (2R)-глицидилтозилат (9,12 г, 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли ледяной водой (600 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывали 3 раза 10% карбонатом калия, дважды насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением вязкого масла (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола.

Масло из (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола (6,4 г, 27 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл), охлажденном до 0°С. Затем добавляли п-толуолсульфонилхлорид (5,2 г, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и 1 N HCl (750 мл) и органический слой отделяли и промывали 2 раза 1 N HCl (250 мл), один раз водой (150 мл), дважды насыщенным солевым раствором, сушили (MgSO4) и упаривали в вакууме с получением светло-желтого твердого (2S)-2-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты.

Н ЯМР (CDCl3): 7,79 (д, J=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, J=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н).

(2S)-2-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (8,0 г, 20,5 ммоль) смешивали с фталимидом калия (6,1 г, 33 ммоль) в ДМФА (75 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали в интенсивно перемешиваемую воду (0,5 л) и затем перемешивали 30 мин. Белое твердое вещество фильтровали и твердое вещество промывали несколько раз водой, 2% NaOH и снова водой и затем оставляли сохнуть на воздухе, получая (2S)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-дион (6 г, 80%) в виде белого порошкообразного твердого вещества.

Белое порошкообразное твердое вещество смешивали с гидразином (1,06 г, 33 ммоль) в EtOH (80 мл) и нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 1 N HCl для установления рН реакционной смеси до рН 1,0 и реакционную смесь затем перемешивали в течение 15 мин. Белое твердое вещество фильтровали и промывали свежеперегнанным EtOH (твердое вещество отбрасывали) и фильтрат упаривали в вакууме до получения твердого вещества, которое распределяли между диэтиловым эфиром и разбавленным водным NaOH. Раствор в диэтиловом эфире сушили (Na2SO4) и выпаривали в вакууме с получением вязкого масла из (2S)аминометил-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксина).

Н ЯМР (CDCl3): 6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,25 (дд, J=2,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 2,97 (д, J=5,5 Гц, 2Н).

Порцию данного масла (3,8 г, 16 ммоль) и сульфамид (3,1 г, 32,4 ммоль) нагревали при кипении с обратным холодильником в диоксане (100 мл) в течение 2 ч и сырой продукт очищали флэш-колоночной хроматографией (DCM:MeOH 20:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества.

MS [M-H]- 311,0. Т. пл. 119-121°С.

[]D = -53,4° (с = 1,17, М).

Н ЯМР (ДМСО d6): 7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (уш.с, 1Н), 6,68 (уш.с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4, (дд, J=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н).

Элементный анализ:

найдено: С, 34,52; Н, 3,22; N, 8,95; Cl, 22,64; S, 10,24;

вычислено: С, 34,64; Н, 2,68; N, 8,87; Cl, 22,94; S, 10,35.

#19) Указанное в заголовке соединение готовили, следуя процедуре примера 4, исходя из 4-метилкатехина, и получали белое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гексан с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Н ЯМР (CDCl3): 6,76 (м, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (уш.с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,03 (дд, J=6, 9, 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).

Элементный анализ:

вычислено: С, 46,50; Н, 5,46; N, 10,85; S, 12,41;

найдено: С, 46,65; Н, 5,60; N, 10,84; S, 12,61.

Пример 13. Доминантные-подчиненные отношения (DSR) в анализе in vivo на крысе.

DSR-анализ разделен на две модели: модель снижения доминантного поведения (Reduction of Dominant Behavior Model, (RDBM)) мании и модель снижения подчиненного поведения (Reduction of Submissive Behavior Model, (RSBM)) депрессии. RDBM, где доминантные животные обработаны тестируемым соединением, является прогнозной в отношении способности тестируемого соединения лечить манию. RSBM, где доминантные животные обработаны тестируемым соединением, является прогнозной в отношении способности тестируемого соединения лечить депрессию.

Самцов Sprague Dawley (140-160 г) из Charles River Laboratories Wilmington, MA использовали в данном анализе. Партии крыс получали с двухнедельными интервалами. Каждая партия проходила через пятидневный карантин, период однонедельной акклиматизации и процедуру однонедельного отбора, с последующей пятинедельной обработкой данных отобранных пар лекарственным средством или наполнителем.

Крыс размещали по четыре на клетку. Доступ к корму ограничивали до одного часа в сутки после тестирования от среды до четверга. После тестирования в среду крысы имели свободный доступ к корму до воскресенья, в которое их лишали корма, чтобы они проголодались снова. Никогда крыс не лишали воды. Примененные периоды с отнятием корма оказывали слабое влияние на увеличение массы, между тем как средняя масса крыс была примерно 300 г в конце исследования. При завершении опыта крыс умерщвляли обезглавливанием, кровь из туловища и головной мозг собирали для опытов in vitro и измерений концентрации лекарственного средства.

Основной тестирующий аппарат состоял из двух камер, соединенных переходом, достаточно большим, чтобы позволить одной крысе одновременно проходить. На полу в средней точке перехода был контейнер с подслащенным молоком. Данный основной аппарат повторяли, чтобы в целом четыре пары крыс можно было подвергать одновременно видеонаблюдению. Камера может различать крыс, маркированных различными цветами. Таким образом, крысиные головы окрашивали в целях видеонаблюдения красным цветом в одной клетке и желтым цветом в другой клетке. Только одно животное одновременно могло иметь удобный доступ к кормушке, но оба животных могли пить молоко в течение пятиминутного ежедневного сеанса. В течение пятиминутных ежедневных сеансов время, затрачиваемое в зоне кормушки каждой крысой, регистрировали программным обеспечением для видеонаблюдения и сохраняли в текстовом файле.

Тест начинали с произвольного распределения крыс по парам. Каждого члена пары помещали в противоположную камеру тестирующего аппарата. Регистрировали время, потраченное каждым животным в зоне кормушки. В течение первой недели (пять дней) тестирования животные приучались к новой окружающей среде. Доминирование присваивали животному с самым высоким показателем в течение второй недели тестирования, если были достигнуты три критерия. Во-первых, должна быть значительная разница (двухсторонний критерий Стьюдента, Р0,05) между средними показателями суточного питья обоих животных. Во-вторых, показатель доминантного животного должен быть по меньшей мере на 25% выше, чем показатель подчиненного животного. Наконец, не должно быть никаких перемен в течение недели отбора пар, когда предполагаемая подчиненная крыса превосходила своего доминантного партнера в отдельных случаях. В идеале имели место, кроме того, минимальные перемены в течение недели акклиматизации. Примерно от двадцати пяти до тридцати трех процентов от начальных пар животных достигали данных критериев и только с данными парами продолжали исследование.

Значительные различия между временем, потраченным на кормушке доминантной и подчиненной крысами, определяли с помощью ANOVA, используя программное обеспечение GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA) с последующим двухсторонним критерием Стьюдента (Р0,05). Производили сравнение между группами обработки, используя нормализованные величины уровня доминантности в парах животных. Уровень доминантности представляет собой величины, которые измеряют социальные отношения между субъектами пар. Уровень доминантности (DL) = FTD-FTS, где FTD представляет собой время у кормушки доминантных крыс и FTS представляет собой время у кормушки подчиненных крыс. Нормализацию проводили согласно формуле:

уровень доминантности (неделя n в %) = (уровень доминантности (неделя n))/(уровень Статистическую значимость разницы в уровнях доминантности между контрольной группой (пары крыс, где как доминантные, так и подчиненные крысы были обработаны наполнителем) и группой лечебной обработки (подчиненные крысы были обработаны лекарственным средством и доминантные крысы наполнителем) определяли с помощью ANOVA, затем критерием Стьюдента. Величину времени начала активности при 50% ответа (АОТ-50) и минимальный и максимальный ответ на лекарственное средство вычисляли на основе снижения величины уровня доминантности, применяя нелинейный регрессионный анализ (GraphPad Software, Inc.

, San Diego, CA). Упорядоченные DL величины применяли для данного вычисления, где DL величины для недель лекарственной обработки нормализовали как процент от величины второй недели (предобработка) данной пары согласно вышеприведенной формуле. При данных установочных параметрах минимум ответа (DL) определял положительную активность лекарственного средства, соответствуя эффективности, так как DL величины всегда снижались, если ответ к лекарственному средству был положительным. В случае отрицательного ответа на лекарственное средство (ухудшение симптомов) DL величины повышались. Если лекарственное средство не обладало такой активностью, максимум ответа не превышал 100%. Любая максимальная DL величина, значительно превышающая контрольную величину (примерно 100%), указывала на отрицательную активность лекарственного средства.

Соединение #8 оценивали по RDBM крыс, следуя процедуре, описанной более подробно ниже.

Группы доминантных крыс обрабатывали перорально QD соединением #8; при 0,05 мг/кг (n=4), при 0,5 мг/кг (n=6), при 2,5 мг/кг (n=6), при 5,0 мг/кг (n=6) и при 50,0 мг/кг (n=3). Контрольную группу доминантных крыс с наполнителем обрабатывали 0,5% метилцеллюлозой (n=3) и вторую контрольную группу доминантных крыс обрабатывали интраперитонеально QD вальпроатом натрия при 30 мг/кг (n= от 2 исследований n=3 каждой).

Все обработки проводили приблизительно за 1 ч до тестирования. Все обработки начинались в субботу после второй тестирующей недели (неделя отбора). Соединение #8 вводили перорально (р.о.).

Когда доминантных животных обрабатывали соединением #8 при 0,05, 0,5 и 50,0 мг/кг, разница между доминантной и подчиненной крысами утрачивалась после первой недели обработки и после второй недели обработки при дозе 2,5 и 5,0 мг/кг. Аналогично, когда доминантных животных обрабатывали вальпроатом натрия, разница между доминантной и подчиненной крысами также утрачивалась после первой недели обработки. В данном исследовании вседозволенность доминантных крыс, обработанных соединением #8 или вальпроатом натрия, наблюдали как идущую к повышению. Таким образом, обработанные доминантные крысы позволяли их подчиненным партнерам увеличивать время их пребывания на кормушке.

Чтобы сравнивать эффекты различных лекарственных средств и доз, данные нормализовали по отношению к начальным контрольным недельным значениям. Самый сильный эффект соединения #8 наблюдали в дозе 0,5 мг/кг со значительной разницей в величинах уровня доминантности (DL) между крысами, обработанными наполнителем, и соединением, начиная со второй недели и продолжаясь на протяжении обработки в 5 недель. Более высокие дозы соединения #8 (2,5, 5,0 и 50,0 мг/кг) показали более слабый ответ, который существенно не отличался от ответа, наблюдаемого от дозы 0,5 мг/кг.

В сравнении, животные, обработанные вальпроатом натрия (30 мг/кг), постоянно показывали пониженный доминантный уровень после второй недели обработки с эффектом, повышающимся в последующие недели. Эффект хлорида лития (100 мг/кг) значительно отличался от контроля только после третьей недели обработки.

Для оценки времени начала активности (АОТ) фиксировали средние суточные величины времени пребывания у кормушки доминирующих и подчиненных пар животных и вычисляли значительные различия между двумя этими группами с применением двухстороннего критерия Стьюдента. Первые сутки последовательного недостатка статистической значимости имели место после обработки соединением # при 0,05 мг/кг на 3 сутки; при 0,5 мг/кг на 4 сутки; при 2,5 мг/кг на 10 сутки; при 5,0 мг/кг на 11 сутки и при 50,0 мг/кг на 3 сутки.

Для сравнения времени начала активности (АОТ) между различными обработками оценивали время начала активности из графика нелинейной регрессии. Модель нелинейной регрессии строили для каждого лекарственного средства и дозы, нормализованной суточными DL значениями. АОТ50 для соединения #8 при 0,05 и 0,5 мг/кг было значительно короче, чем аналогичное время для лития.

Эффекты соединения #8 в RDBM были зависимыми от дозы с вычисленными значениями ED50 0, ± 0,004 мг/кг [CI = 0,01-0,04] и Emax 116,4 ± 2,3% [CI = 109,2-123,6].

В данном анализе соединение #8 снижало доминантное поведение, указывая на то, что соединение является активным в качестве антиманиакального средства.

DSR-анализ разделен на две модели: модель снижения доминантного поведения (Reduction of Dominant Behavior Model, (RDBM)) мании и модель снижения подчиненного поведения (Reduction of Submissive Behavior Model, (RSBM)) депрессии. RDBM, где доминантные животные обработаны тестируемым соединением, является прогнозной в отношении способности тестируемого соединения лечить манию. RSBM, где доминантные животные обработаны тестируемым соединением, является прогнозной в отношении способности тестируемого соединения лечить депрессию.

Самцов Sprague Dawley крыс (140-160 г) из Charles River Laboratories Wilmington, MA использовали в данном анализе. Партии крыс получали с двухнедельными интервалами. Каждая партия проходила через пятидневный карантин, период однонедельной акклиматизации и процедуру однонедельного отбора, с последующей пятинедельной обработкой данных отобранных пар лекарственным средством или наполнителем.

Крыс размещали по четыре на клетку. Доступ к корму ограничивали до одного часа в сутки после тестирования от среды до четверга. После тестирования в среду крысы имели свободный доступ к корму до воскресенья, в которое их лишали корма, чтобы они проголодались снова. Никогда крыс не лишали воды. Примененные периоды с отнятием корма оказывали слабое влияние на увеличение массы, между тем как средняя масса крыс была примерно 300 г в конце исследования. При завершении опыта крыс умерщвляли обезглавливанием, кровь из туловища и головной мозг собирали для опытов in vitro и измерений концентрации лекарственного средства.

Основной тестирующий аппарат состоял из двух камер, соединенных переходом, достаточно большим, чтобы позволять одной крысе одновременно проходить. На полу в средней точке перехода был контейнер с подслащенным молоком. Данный основной аппарат повторяли, чтобы в целом четыре пары крыс можно было подвергать одновременно видеонаблюдению. Камера может различать крыс, маркированных различными цветами. Таким образом, крысиные головы окрашивали в целях видеонаблюдения красным цветом в одной клетке и желтым цветом в другой клетке. Только одно животное одновременно могло иметь удобный доступ к кормушке, но оба животных могли пить молоко в течение пятиминутного ежедневного сеанса. В течение пятиминутных ежедневных сеансов время, затрачиваемое в зоне кормушки каждой крысой, регистрировали программным обеспечением для видеонаблюдения и сохраняли в текстовом файле.

Опыт начинали с произвольного распределения крыс по парам. Каждого члена пары помещали в противоположную камеру тестирующего аппарата. Регистрировали время, потраченное каждым животным в зоне кормушки. В течение первой недели (пять дней) тестирования животные приучались к новой окружающей среде. Доминирование присваивали животному с самым высоким показателем в течение второй недели тестирования, если были достигнуты три критерия. Во-первых, должна быть значительная разница (двухсторонний критерий Стьюдента, Р0,05) между средними показателями суточного питья обоих животных. Во-вторых, показатель доминантного животного должен быть по меньшей мере на 25% выше, чем показатель подчиненного животного. Наконец, не должно быть никаких перемен в течение недели отбора пар, когда предполагаемая подчиненная крыса превосходила своего доминантного партнера в отдельных случаях. В идеале имели место, кроме того, минимальные перемены в течение недели акклиматизации. Примерно от двадцати пяти до тридцати трех процентов от начальных пар животных достигали данных критериев и только с данными парами продолжали исследование.

Терминальные образцы крови (0,5-1,0 мл) собирали после опыта в гепаринизируемые пробирки.

Образцы крови центрифугировали для удаления клеток и затем 200 мкл плазменного супернатанта переносили в чистый сосуд, помещенный в сухой лед, и впоследствии хранили при заморозке -80°С перед анализом. 200 мкл ацетонитрила, содержащего интернальный стандарт, добавляли к 100 мкл плазмы или ткани мозга, чтобы осадить белки и остатки ткани. Образцы центрифугировали и супернатант удаляли для анализа жидкостной хроматографией-утроенной квадрупольной масс-спектрометрией (LC-MS-MS).

Калиброванные стандарты готовили добавлением соответствующего объема основного раствора непосредственно в чистую плазму или гомогенаты ткани мозга и обрабатывали идентично собранным образцам. Калиброванные стандарты готовили в интервале 0,01-10 мкл для количественного определения. LCESI-MS/MS (негативный метод) анализ осуществляли, применяя многократный реактивный мониторинг (MRM) для определения характеристичных ионов для тест-соединения.

Значительные различия между временем, потраченным на кормушке доминантной и подчиненной крысами, определяли с помощью ANOVA, используя программное обеспечение GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA) с последующим двухсторонним критерием Стьюдента (Р0,05). Производили сравнения между группами обработки, используя нормализованные величины уровня доминантности в парах животных. Уровень доминантности представляет собой величины, которые измеряют социальные отношения между субъектами пар. Уровень доминантности (DL) = FTD-FTS, где FTD представляет собой время у кормушки доминантных крыс и FTS представляет собой время у кормушки подчиненных крыс. Нормализацию проводили согласно формуле:

уровень доминантности (неделя n в %) = (уровень доминантности (неделя n))/(уровень крыс, где как доминантные, так и подчиненные крысы были обработаны наполнителем) и группой лечебной обработки (подчиненные крысы были обработаны лекарственным средством и доминантные крысы наполнителем) определяли с помощью ANOVA, с последующим критерием Стьюдента. Величину времени начала активности при 50% ответа (АОТ-50) и минимальный и максимальный ответ на лекарственное средство вычисляли на основе снижения величины уровня доминантности, применяя нелинейный регрессионный анализ (GraphPad Software, Inc. San Diego, CA). Упорядоченные DL величины применяли для данного вычисления, где DL величины для недель лекарственной обработки нормализовали как процент от величины второй недели (предобработка) данной пары согласно вышеприведенной формуле. При данных установочных параметрах минимум ответа (DL) определял положительную активность лекарственного средства, соответствуя эффективности, так как DL величины всегда снижались, если ответ к лекарственному средству был положительным. В случае отрицательного ответа на лекарственное средство (ухудшение симптомов) DL величины повышались. Если лекарственное средство не обладало такой активностью, максимум ответа не превышал 100%. Любая максимальная DL величина, значительно превышающая контрольную величину (примерно 100%), указывала на отрицательную активность лекарственного средства.

Соединение #8 оценивали по модели снижения подчиненного поведения (RDBM) крыс в депрессии (Malatynska, E., Rapp, R., Harrawood, D. and Tunnicliff, G. Neuroscience and Biobehavioral Review, 82 (2005) 306-313; Malatynska, E. and Knapp, R.J. Neuroscience and Biobehavioral Review, 29 (2005) 715-737).



Pages:   || 2 |

Похожие работы:

«PЕТИНОИДЫ Альманах Выпуск 12 RETINOIDS Almanac Volume 12 ОТКРЫТИЕ ПАМЯТНИКА А.И. БАБУХИНУ В ОРЛЕ ФНПП “РЕТИНОИДЫ” Москва 2001 Альманах “РЕТИНОИДЫ” - это непериодическое тематическое издание, содержащее публикации об экспериментальных и клинических исследованиях ретиноидов отечественного производства. Альманах адресован врачам-дерматологам, специалистам, занимающимся изучением фармакологических и лечебных свойств витамина A и ретиноидов, а также аптечным работникам. Альманах финансирует и издает...»

«Вестник ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА Российской Академии наук Информационный бюллетень № 1-2 (146- 147) январь-февраль 2010 г. В номере: Наши поздравления Отчеты региональных ПРЕЗИДИУМ отделений Научные встречи Предстоящие конференции ПРАВЛЕНИЯ ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО Книжная полка Диссертации по геронтологии и гериатрии О БЩЕСТВА при РАН 1-й номер Успехов геронтологии в переводе на английский язык Пpезидент: В.Н. АНИСИМОВ пpофессор, д.м.н., НАШИ ПОЗДРАВЛЕНИЯ НИИ онкологии им. Н.Н. Петpова, ПРЕМИИ...»

«007562 Область изобретения Данное изобретение относится к ацетамидному производному модафинилу. Модафинил (C15H15NO2S) представляет собой 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид, он также известен как 2дифенилметил)сульфинил]ацетамид. Предпосылки создания изобретения Было описано, что модафинил имеет ряд нейропсихофармакологических эффектов, характеризующихся наличием возбуждения с гиперфункцией и гиперкинезией; и отсутствием стереотипии (за исключением случаев применения высоких доз) и потенциальной...»

«2(78) 2010 INPHARMACIA Аналитический обзор фармацевтического рынка АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР Содержание ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА 1. Прогноз погоды на российском фармацевтическом рынке Итоги развития Фармы в 2009 г. и взгляд, устремленный в перспективу 2. Рынок в кризис: неожиданный рост Обзор коммерческого розничного сектора российского фармрынка, 2009 г. 3. Отечественной фарме выпадают новые шансы Рейтинг российских фармацевтических производителей, 2009 г. 4. Жизненно необходимые изменения в...»

«СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ БИЗНЕС ЗДРАВООХРАНЕНИЕ, СФЕРА ОБСЛУЖИВАНИЯ, ИНСТРУМЕНТНОЕ ПРОИЗВОДСТВО, ФАРМАЦЕВТИКА. ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ТОРГОВЛЯ, МЕДИЦИНА ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬСТВО СТОМАТОЛОГИЯ АГЕНТСТВО ДЕЛОВОЙ ИНФОРМАЦИИ МОНИТОР iCENTER.ru 3 (28) МАЙ 2009 Стоматологический бизнес Периодичность выхода: TOP NEWS МОНИТОР ЭКСПЕРТИЗА ежемесячно по Индексу цитируемости Учредитель ООО ГРОТЕК Генеральный директор Андрей Мирошкин Demi. Новое поколение полимеризаторов c. Издатель KaVo INTRAsurg – новые...»

«СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ О СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ ПЛАНИРОВАНИЯ, МОНИТОРИНГА И ФИНАНСИРОВАНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ В КАЗАХСТАНЕ: НА ПУТИ К РЕФОРМЕ Аканов А.А. НОВОЕ ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ В КАЗАХСТАНЕ Аканов А.А., Кульжанов М.К., Камалиев М.А. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СТРАТЕГИИ И ТАКТИКИ РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Алхамкызы Р., Камалиев М.А. О СОСТОЯНИИ И ПЕРСПЕКТИВАХ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕВУЗОВСКОГО МЕДИЦИНСКОГО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН...»

«Боб Капелли при участии Джералда Р. Цисевски АСТАКСАНТИН Природный Астаксантин: король каротиноидов Изобилие Природного Астаксантина в микроводоросли гематококкус Москва НПО Источник долголетия 2008 УДК 615 ББК 53.69 К 20(амер) Bob Capelli with Gerald R. Cysewski Natural Astaxanthin: King of Carotenoids Капелли Боб, Цисевски Джералд Р. К 20 Природный Астаксантин: король каротиноидов / Пер. с англ. М.Ворсановой. — М.: НПО Источник долголетия, 2008. — 160 с. ISBN 978-5-7380-0276-2 Издание...»

«Учебно-методическое обеспечение для подготовки кадров по программам высшего профессионального образования для тематического направления ННС Нанобиотехнологии _ Учебно-методическое обеспечение для подготовки магистров по программам высшего профессионального образования направления подготовки Нанотехнология с профилем подготовки Нанобиотехнологии И.В. Спичак, Н.В. Автина УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДЛЯ МАГИСТРОВ ПО ДИСЦИПЛИНЕ ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ УДК 339 ББК 52.82 С 72 С 72 Спичак,...»

«СПРАВОЧНО АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ ДЫХАНИЕ МОЗГА НОБЕН® идебенон НООТРОПНОЕ Е МНЕМОТРОПНОЕ НОЕ Н АКТИВИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ КОРРЕКТОР МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ: - ВОССТАНАВЛИВАЕТ КЛЕТОЧНОЕ ДЫХАНИЕ - ПОВЫШАЕТ УРОВЕНЬ ЭНЕРГООБМЕНА КЛЕТКИ - ОКАЗЫВАЕТ ВЫРАЖЕННОЕ АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - УЛУЧШАЕТ ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ - ПОЛОЖИТЕЛЬНО ВЛИЯЕТ НА ВЕГЕТАТИВНУЮ

«Олег Семенович Кулиненков Фармакологическая помощь спортсмену: коррекция факторов, лимитирующих спортивный результат Фармакологическая помощь спортсмену: коррекция факторов, лимитирующих спортивный результат: Советский спорт; Москва; 2007 ISBN 978-9718-0280-8 Аннотация Системный подход к факторам, ограничивающим работоспособность спортсмена, позволяет четко выстроить схему фармакологической поддержки его здоровья и значительно повысить спортивный результат. Предназначается спортивным врачам,...»

«RU 2 402 345 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A61K 36/48 (2006.01) A61K 8/97 (2006.01) A61Q 19/00 (2006.01) B01D 11/02 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21), (22) Заявка: 2008107117/15, 27.02.2008 (72) Автор(ы): Абдурахманов Эльдар Рустамович (UZ), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Сыров Владимир Николаевич (UZ) 27.02. (73)...»

«RU 2 501 555 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A61K 31/03 (2006.01) A61K 31/085 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61P 19/06 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21)(22) Заявка: 2012110592/15, 13.03.2009 (72) Автор(ы): О'НЕЙЛ Джеймс Деннен (US), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: БАМАТ Майкл К. (US), 13.03.2009 ВОН БОРСТЕЛ Рейд В. (US), ШАРМА Шалини (US), Приоритет(ы): АРУДЧАНДРАН Рамачандран (US) (30)...»

«ФГБОУ ВПО Самарская ГСХА Издание 2013-10 Положение о кафедре Эпизоотология, патология и фармакология СМК 03-52-2013 Лист 1 из 16 УТВЕРЖДАЮ Ректор академии А. М. Петров _ 2013 г. ПОЛОЖЕНИЕ О КАФЕДРЕ ЭПИЗООТОЛОГИЯ, ПАТОЛОГИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ Учт. экз № 1 Кинель 2013 ФГБОУ ВПО Самарская ГСХА Издание 2013- Положение о кафедре Эпизоотология, патология и фармакология СМК 03-52- Лист 2 из ПРЕДИСЛОВИЕ 1. Положение вводится в действие с момента его утверждения и действует до отмены. 2. Положение...»







 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.