WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

016540 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. A61K 31/496 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/438 (2006.01) 2012.05.30 A61K 47/30 (2006.01) (21) A61K 47/44 (2006.01) Номер заявки A61K 9/10 (2006.01) A61K 9/19 (2006.01) (22) Дата подачи заявки A61J 3/00 (2006.01) 2008.12.30 A61P 31/06 (2006.01)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА, СПОСОБ

(54)

ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА

(56) RU-C1- (43) 2009.04. EA-B1- (96) 2008000140 (RU) 2008.12. WO-A1- (71)(73) Заявитель и патентовладелец:

ООО "НАУЧНОПРОИЗВОДСТВЕННЫЙ

КОМПЛЕКС

"НАНОСИСТЕМА" (RU) (72) Изобретатель:

Бабий Владимир Евстахиевич, Игнатьев Алексей Владимирович, Гельперина Светлана Эммануиловна, Максименко Ольга Олеговна, B Шипуло Елена Владимировна, Ванчугова Людмила Витальевна (RU) Изобретение отнбсится к области медицины и фармацевтики, более конкретно, к средствам для (57) лечения туберкулеза, более конкретно, к пригодной для перорального введения фармацевтической композиции для лечения туберкулеза на основе липидно-полимерных наночастиц, содержащих в качестве активного начала антибиотик, выбранный из рифабутина и рифампицина, и липиднополимерную матрицу, представляющую собой композицию биоразлагаемого полимера и липида, при определенном количественном соотношении (антибиотик : липид : биоразлагаемый полимер), причем биоразлагаемый полимер представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах от 0 до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа, а липид выбирают из трансэтерифицированного B этоксилированного растительного масла и липоевой кислоты. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением представляет собой лиофилизат, а при добавлении воды или физиологического раствора - устойчивую суспензию с размером частиц не более 0,8 мкм.

Также изобретение относится к способу получения указанной фармацевтической композиции, к способу лечения туберкулеза, включающему введение указанной фармацевтической композиции по определенной терапевтической схеме (с удлиненными интервалами между введениями и в меньших дозах), и к липидно-полимерной матрице для изготовления наносомальных фармацевтических композиций. Фармацевтическая композиция по изобретению обеспечивает значительно более выраженный антибактериальный эффект в сравнении с известными ненаносомальными формами данных антибиотиков, что позволяет использовать препарат в значительно меньших дозах и с меньшей кратностью.

Изобретение относится к области медицины и фармации, конкретно к фармацевтической композиции для лечения туберкулеза на основе липидно-полимерных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество антибиотика (представляющего собой рифабутин или рифампицин), и липиднополимерную матрицу, пригодной для перорального введения нуждающемуся в этом пациенту, к способу получения такой фармацевтической композиции, а также к способу лечения туберкулеза, включающему пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по изобретению в определенном терапевтическом режиме.

В связи с распространением туберкулеза в мире, вызванным появлением лекарственнорезистентных штаммов и распространением заболеваний иммунной системы, в том числе СПИДа, необходимо создание новых противотуберкулезных лекарственных средств. По оценкам ВОЗ в период до 2020 года количество вновь инфицированных туберкулезом достигнет 1 миллиарда, 200 миллионов человек заболеют и 35 миллионов умрут от туберкулеза, если не будут найдены новые более эффективные средства лечения.

В связи со сказанным, наряду с исследованием новых антимикобактериальных средств, особенно, новых антибиотиков, одним из наиболее перспективных направлений является создание новых лекарственных форм известных антибиотиков, позволяющих направленно создать высокую концентрацию активного начала в пораженных органах и осуществить эффективную защиту пораженных органов.

Одним из наиболее перспективных решений данной задачи является создание наносомальных форм наиболее популярных в лечении туберкулеза антибиотиков (рифабутина и рифампицина), на основе липидно-полимерной матрицы, представляющей собой композицию биоразлагаемого полимера и липида.

Рифабутин (1',4-дидегидро-1-дезокси-1,4-дигидро-5'-(2-метилпропил)-1-оксорифамицин XIV) - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда.

Рифабутин эффективен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Селективно подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу бактерий. Оказывает бактерицидное действие. Высокоактивен в отношении внутриклеточных паразитов, в частности, в отношении микроорганизмов рода Mycobacterium (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, в том числе расположенных внутриклеточно) и других атипичных микобактерий. От 1/3 до 1/2 штаммов Mycobacterium tuberculosis, резистентных к рифампицину, чувствительны к рифабутину, что указывает на неполную перекрестную резистентность между этими антибиотиками. Активен также в отношении многих грамположительных микроорганизмов. При монотерапии быстро развивается устойчивость.





Показан при хроническом полирезистентном туберкулезе легких, вызванном рифампицинрезистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии), инфекциях, вызванных Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium xenopi и другими атипичными бактериями, а также при заболеваниях, опосредованных Helicobacter pylori (в особенности, штаммами, устойчивыми к кларитромицину).

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, Tmax составляет 2-4 ч, Т1/2 - 35- часов; хорошо приникает в органы и ткани (наиболее высокая концентрация создается в легких); подвергается биотрансформации в печени, выделяется с мочой и желчью.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в том числе, пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллиноустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных коков: менингококков, гонококков. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Показан при любых формах туберкулеза (в составе комбинированной терапии).

При лепре используется в комбинации с дапсоном (мультибациллярные типы заболевания). Другие показания: инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами (в случаях резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры); бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиком группы тетрациклинов (доксициклином); менингококковый менингит (профилактика у лиц, находившихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

В международной публикации WO 0305S469 раскрывается система доставки малорастворимых (или практически нерастворимых) лекарств на основе наночастиц, состоящих из ядра (сердцевины), образуемого биоразлагаемым гидрофобным полимером, и внешнего непрерывного или прерывистого амфифильного слоя, образуемого одним или несколькими стабилизирующими липидами, и способ получения такой системы доставки. В качестве активного начала данная система, предпочтительно, содержит антинеопластический агент, выбранный из производных этопозида, производных камптотецина, алкилирующих соединений, противоопухолевых антибиотиков и других. Данная система доставки не рассматривается авторами изобретения как возможный кандидат для доставки противотуберкулезных лекарственных препаратов и, таким образом, не может служить ближайшим аналогом заявляемого изобретения.

Также ранее были изучены нанокапсулы, содержащие липидное ядро в сочетании с покрытием из биоразлагаемого полимера (Abdefovahed W et al. Investigation of nanocapsules stabilization by amorphous excipients during freeze-dryiung and storage. -European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2006, №63, том 2, страницы 87-94); показано, что, хотя данная технология и обеспечивает высокую "загрузку" наночастиц лекарственным средством, однако их последующая лиофилизация крайне затруднена в связи с очень малой толщиной полимерного слоя, что ограничивает возможности применения такой технологии.

В работе Wong H.L. et al. A new polymer-lipid hybrid nanoparticle system increases cytotoxicity of doxorubicin against multidrug-resistant human breast cancer cells. - Pharmaceutical Research, 2006, том 23, № было показано повышение эффективности и "загрузки" наносомального носителя лекарственным веществом (противоопухолевым антибиотиком доксорубицином), при использовании в качестве наносомального носителя полярных полимеров в комплексе полимеризованным полярным маслом (маслом сои).

Тем не менее, использование в данной публикации наночастиц в практике ограничивается технической сложностью осуществления полимеризации и непостоянной биологической активностью и скоростью биодеградации липидов.

В международной публикации WO 0003660 описывается фармацевтическая композиция, содержащая биоразлагаемые микросферы, содержащие матрикс, состоящий по меньшей мере из одного липида и по меньшей мере одного биоразлагаемого полимера, и физиологически активное начало, способное к выделению из данных микросфер, выбранное из антиангинального средства, антиаритмического средства, антиастматического средства, антибиотика, антидиабетического средства, антигрибкового средства, антигистаминного средства, средства для лечения артериальной гипертензии, антипаразитарного средства, антинеопластического агента, противовирусного средства, сердечного гликозида, гербицида, гормона, иммуномодулятора, моноклонального антитела, нейротрансмиттера, нуклеиновой кислоты, белка, рентгеноконтрастного вещества, радионуклида, седативного средства, аналгезирующего средства, стероида, транквилизатора, вакцины, вазоконстриктора, анестетика, пептида или их сочетания.

Однако WO 0003660 не относится непосредственно к лечению туберкулеза; более того, в качестве примера композиции, содержащей антибиотик, в WO 0003660 приводятся лишь составы с амикацином, который, в отличие от рифабутина и рифампицина, является высокогидрофильным веществом, то есть его не требуется включать в липидсодержащую композицию; в то же время никаких составов с рифабутином или рифампицином в WO 0003660 не было представлено.

Основной задачей настоящего изобретения, таким образом, является разработка наносомальной фармацевтической композиции для лечения туберкулеза рифабутина или рифампицина, обладающей усиленной противотуберкулезной активностью, за счет направленного создания области высокой концентрации лекарственного средства в пораженных органах, и позволяющей снизить лекарственную нагрузку на пациента, за счет применения данной композиции в более низкой дозе и с большими временными интервалами между отдельными введениями.

В рамках настоящего изобретения неожиданно было обнаруженно, что наносомальные формы рифабутина и рифампицина, выполненные на основе разработанной в рамках настоящего изобретения оригинальной липидно-полимерной матрицы, представляющей собой композицию биоразлагаемого полимера (предпочтительно сополимера молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах до 50 мол.%, имеющего молекулярную массу от 2 до 500 кДа) и липида (предпочтительно лабрафила), при количественном соотношении антибиотик : липид : биоразлагаемый полимер, находящемся в интервале от 10:1:10 до 10:5:10, обладают значительно более высокой антимикобактериальной активностью, что позволяет существенно снизить лекарственную нагрузку на пациента (достаточным оказывается введение фармацевтической композиции 3 раза в неделю, на протяжении 4 недель).

Биоразлагаемый полимер в рамках настоящего изобретения выбирают из сополимеров молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа (в частности, может быть использован сополимер молочной и гликолевой кислоты марки Resomer 502H); предпочтительный липид может быть выбран из липоевой кислоты и трансэтерифицированных этоксилированных растительных масел, коммерчески доступных под торговым названием Labrafil (лабрафил) (см.: Н.Р. Fielder, "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, издание 3-е, исправленное и дополненное (1989), страница 707).

Поскольку рифабутин и рифампицин являются высоко гепатотоксичными соединениями, то в качестве липида использование липоевой кислоты, известной своими гепатопротекторными свойствами, является даже более предпочтительным, так как в этом случае дополнительно обеспечивается профилактика токсического поражения печени.

Заявляемая фармацевтическая композиция может при необходимости дополнительно содержать полимерный стабилизатор (например, такой как поливиниловый спирт); также указанная композиция может дополнительно содержать наполнитель, выбранный из группы, включающей глюкозу, лактозу, маннит, трегалозу, хлорид натрия и цитрат натрия.

Наносомальная композиция рифабутина или рифампицина, в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой лиофилизат, а при добавлении воды или физиологического раствора - устойчивую суспензию с размером частиц не более 0,8 мкм, и предназначена для перорального введения нуждающемуся в этом пациенту. Композиция в соответствии с изобретением и способ лечения могут быть применены в способе лечения туберкулеза легких, по схеме с уменьшенным числом введений лекарственного средства и с удлиненными интервалами между введениями лекарственного средства (в наиболее предпочтительном воплощении изобретения, включающей пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту лекарственного средства три раза в неделю, на протяжении 4 недель).

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагается пероральная фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза на основе липиднополимерных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество антибиотика, выбранного из рифабутина или рифампицина, диспергированное в липидно-полимерной матрице, предназначенная для перорального введения нуждающемуся в этом пациенту и отличающаяся тем, что в качестве липидно-полимерной матрицы содержит композицию биоразлагаемого полимера, представляющего собой сополимер молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты в указанном сополимере до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа, и липида, выбранного из трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла и липоевой кислоты при количественном соотношении (антибиотик : липид : биоразлагаемый полимер) от 10:1:10 до 10:5:10. Предлагаются также способ получения указанной фармацевтической композиции, отличающийся тем, что а) биоразлагаемый полимер, представляющий собой сополимер молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты в указанном сополимере до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа, липид, выбранный из трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла и липоевой кислоты, и антибиотик, выбранный из рифабутина или рифампицина, растворяют в хлористом метилене;

б) полученный раствор диспергируют с образованием эмульсии;

в) гомогенизируют полученную эмульсию;

г) удаляют органический растворитель с получением суспензии наночастиц;

д) фильтруют полученную суспензию наночастиц;

е) замораживают;

ж) лиофильно высушивают; и способ лечения туберкулеза, отличающйся тем, что а) биоразлагаемый полимер, представляющий собой сополимер молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты в указанном сополимере до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа, липид, выбранный из трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла и липоевой кислоты, и антибиотик, выбранный из рифабутина или рифампицина, растворяют в хлористом метилене;

б) полученный раствор диспергируют с образованием эмульсии;

в) гомогенизируют полученную эмульсию;

г) удаляют органический растворитель с получением суспензии наночастиц;

д) фильтруют полученную суспензию наночастиц;

е) замораживают;

ж) лиофильно высушивают.

Приведенные ниже примеры, относящиеся к получению наносомальных форм рифабутина и рифампиина в соответствии с изобретением, и к подтверждению их неожиданно высокой антитуберкулезной активности, не ограничивают объем притязаний, а приводятся лишь для иллюстрации настоящего изобретения.

Пример 1. Получение липидсодержащих полимерных наночастиц рифабутина или рифампицина с лабрафилом.

Сополимер молочной и гликолевой кислоты (Resomer RG 502H, PLGA RG 502НХ 250 мг, лабрафил (Labrafil М 1944 GS) 25 мг (для образцов №586 и №589) или 125 мг (для образца №614), и лекарственное вещество (рифабутин или рифампицин) 250 мг, растворяли в 5 мл хлористого метилена в течение 1 ч при перемешивании на магнитной мешалке. Полученный раствор диспергировали в 25 мл водной фазы, содержащей 1% поливинилового спирта (ПВС), используя Ultra-Turrax T-25 (IKA), в течение 2 мин при 23600 об/мин. Гомогенизацию полученной эмульсии осуществляли на аппарате АРВ Gaulin GmbH при давлении 600 bar троекратным воздействием. Органический растворитель удаляли из микроэмульсии через стеклянный фильтр (пор 160), добавляли маннит (0-0,5-1-2,5-5 %), разливали по флаконам (1 мл), замораживали (при -35°С) и лиофильно высушивали. Образцы с 5 % содержанием маннита анализировали на содержание ЛВ (общее и свободное) и размеры наночастиц.

Характеристики полученных в соответствии с примером 1 образцов наночастиц (№586 и №614 - составы с рифампицином, №589 - состав с рифабутином) представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристики образцов липидно-полимерных наночастиц, содержащих * - в качестве ЛВ использовался рифампицин;

** - в качестве ЛВ использовался рифабутин;

*** - во всех представленных составах трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло (Labrafil M 1944)может быть успешно заменено липоевой кислотой.

Пример 2. Исследование эффективности наносомальных лекарственных форм рифабутина по изобретению (состав №589) на модели экспериментального туберкулеза (мышиная модель).

Для изучения эффективности различных лекарственных наноформ рифабутина на модели острой туберкулезной инфекции мышей использовали ускоренный или "быстрый" метод скрининга. Метод является альтернативным способом проверки новых противотуберкулезных агентов. Длительность терапии составляет 3 дня, в противоположность классической модели для тестирования противотуберкулезных препаратов, где длительность терапии составляет 4 недели. "Быстрый" метод является, по сути, адаптацией метода тестирования новых антибиотиков впервые используемого на модели Helicobacter pylory.

Для оценки адекватности "быстрого" метода предварительно было проведено несколько исследований противотуберкулезных препаратов по классической 4-х недельной схеме с последующим сравнением с 2-х дневным режимом терапии теми же антибиотиками. Метод "быстрого" тестирования был разработан с целью ускорить процесс скрининга новых противотуберкулезных агентов на мышиных моделях.

Экспериментальные животные: линейные мыши Balb/c, самки, возраст 7-8 недель, вес 20-22 г. В каждой экспериментальной группе 10 животных.

Образцы органов для высева: легкие (Л) и селезенка (С) мышей.

Заражение: в/в введение в боковую хвостовую вену, дозой 5106 КОЕ Mycobacterium tuberculosis H37Rv. Штаммы Mycobacterium tuberculosis H37Rv берутся из стокового набора, который хранится при -70°С.

Рифабутин (традиционная пероральная и наносомальная форма) готовились не более чем за час до начала терапии ежедневно, в соответствии с паспортными рекомендациями. Субстанцию рифабутина (контроль по антибиотику), наносомальные формы вводили перорально.

В эксперименте №3 субстанцию рифабутина готовили для внутривенного введения. Для этого к субстанции добавляли 100мкл 90%об. этилового спирта (C2H5OH), растворяли длительным пипетированием и нагреванием до физиологической температуры (37°С) и доводили до окончательного объема, рассчитанного для внутривенного введения 10 мышам, т.е. до 2,5 мл (0,5 мл запас).

Лечение антибиотиками: Трехкратное ежедневное пероральное введение на четвертый день после заражения, в объеме 0,2 мл и дозе 1 мг и 400 мкг/мышь или 50 и 20мг/кг соответственно по активному компоненту.

Эвтаназия животных и высев органов на КОЕ: на следующий день после окончания лечения. Разведения гомогенатов органов высевались на Мидлбрук 7Н11 агар. Для высева были использованы -1 и - разведения в группах с антибиотиками и контрольных легких и -2 и -3 для селезенок контрольной группы мышей. Подсчет КОЕ проводился через 21 день после посева, для каждого значения КОЕ вычисляли десятичный логарифм.

По итогам эксперимента вводилась доза рифабутина 1 мг/мышь при пероральном введении. Результаты см. на фиг. 1, значения log10 каждого значения КОЕ - в табл. 2.

при введении различных лекарственных форм рифабутина Из представленных данных, учитывая, что на фиг. 1 и в табл. 2 приводятся десятичные логарифмы значений КОЕ, можно видеть, что, в сравнении с контролем по антибиотику, нанососмальная форма рифабутина по изобретению (образец №589) обладала более выраженной антитуберкулезной активностью.

Пример 3. Исследование эффективности наносомальных лекарственных форм рифампицина по изобретению (составы №№586 и 614) на модели экспериментального туберкулеза (мышиная модель).

Материалы и методы исследования: аналогично примеру 2. Образцы органов для высева: легкие (Л) и селезенка (С) мышей. Туберкулезную инфекцию лечили рифампицином при пероральном способе введения. Данные по эффективности лечения представлены в табл. 3.

Таблица 3. Десятичные логарифмы числа КОЕ в легких и селезенке животных при введении различных лекарственных форм рифампицина.

Представленные данные позволяют говорить о том, что в случае применения наносомальных форм рифампицина (особенно это показывают данные, полученные при исследовании образца №586) по классической 4-х недельной схеме введения терапевтический эффект будет значительно более выраженным, особенно в случае использования фармакодинамических преимуществ наночастиц, т.е. при использовании больших промежутков между введениями во время процесса лечения.

Таким образом, наносомальная фармацевтическая композиция рифабутина или рифампицина по изобретению, полученная вышеописанным способом, содержащая липидно-полимерную матрицу, также заявляемую в рамках настоящего изобретения, обладает значительно более выраженной противотуберкулезной активностью, что позволяет использовать препарат в меньших дозах и со значительно меньшей кратностью, что и составляет неожиданный технический результат настоящего изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза на основе липиднополимерных наночастиц, содержащих терапевтически эффективное количество антибиотика, выбранного из рифабутина или рифампицина, диспергированного в липидно-полимерной матрице, предназначенная для введения нуждающемуся в этом пациенту и отличающаяся тем, что в качестве липиднополимерной матрицы содержит композицию биоразлагаемого полимера, представляющего собой сополимер молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа, и липида, выбранного из трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла и липоевой кислоты, при количественном соотношении антибиотик : липид :

биоразлагаемый полимер от 10:1:10 до 10:5:10.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит поливиниловый спирт в качестве полимерного стабилизатора.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что дополнительно содержит наполнитель, выбранный из группы, включающей глюкозу, лактозу, маннит, трегалозу, хлорид натрия и цитрат натрия.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло представляет собой лабрафил.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что представляет собой лиофилизат, а при добавлении воды или физиологического раствора - устойчивую суспензию с размером частиц не более 0,8 мкм.

6. Способ получения фармацевтической композиции по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что а) биоразлагаемый полимер, представляющий собой сополимер молочной и гликолевой кислоты при содержании гликолевой кислоты до 50 мол.%, имеющий молекулярную массу от 2 до 500 кДа, липид, выбранный из трансэтерифицированного этоксилированного растительного масла и липоевой кислоты, и антибиотик, выбранный из рифабутина или рифампицина, растворяют в хлористом метилене;

в) гомогенизируют полученную эмульсию;

г) удаляют органический растворитель с получением суспензии наночастиц;

д) фильтруют полученную суспензию наночастиц;

е) добавляют криопротектор;

ж) замораживают;

з) лиофильно высушивают.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что трансэтерифицированное этоксилированное растительное масло представляет собой лабрафил.

8. Способ лечения туберкулёза, отличающийся тем, что осуществляют пероральное введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.1-5 три раза в неделю на протяжении 4 недель.




Похожие работы:

«СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ БИЗНЕС ЗДРАВООХРАНЕНИЕ, СФЕРА ОБСЛУЖИВАНИЯ, ИНСТРУМЕНТНОЕ ПРОИЗВОДСТВО, ФАРМАЦЕВТИКА. ПРОИЗВОДСТВО МЕДИЦИНСКИХ ПРЕПАРАТОВ, ТОРГОВЛЯ, МЕДИЦИНА ПРЕДПРИНИМАТЕЛЬСТВО СТОМАТОЛОГИЯ АГЕНТСТВО ДЕЛОВОЙ ИНФОРМАЦИИ МОНИТОР iCENTER.ru 3 (28) МАЙ 2009 Стоматологический бизнес Периодичность выхода: TOP NEWS МОНИТОР ЭКСПЕРТИЗА ежемесячно по Индексу цитируемости Учредитель ООО ГРОТЕК Генеральный директор Андрей Мирошкин Demi. Новое поколение полимеризаторов c. Издатель KaVo INTRAsurg – новые...»

«Боб Капелли при участии Джералда Р. Цисевски АСТАКСАНТИН Природный Астаксантин: король каротиноидов Изобилие Природного Астаксантина в микроводоросли гематококкус Москва НПО Источник долголетия 2008 УДК 615 ББК 53.69 К 20(амер) Bob Capelli with Gerald R. Cysewski Natural Astaxanthin: King of Carotenoids Капелли Боб, Цисевски Джералд Р. К 20 Природный Астаксантин: король каротиноидов / Пер. с англ. М.Ворсановой. — М.: НПО Источник долголетия, 2008. — 160 с. ISBN 978-5-7380-0276-2 Издание...»

«PЕТИНОИДЫ Альманах Выпуск 3 RETINOIDS Almanac Volume 3 РАДЕВИТ Radevitum ФНПП “Ретиноиды” - 1996 Альманах “ Ретиноиды” - это непериодическое тематическое издание, содержащее публикации об экспериментальных и клинических исследованиях ретиноидов отечественного производства. Альманах адресован врачам-дерматологам, специалистам, занимающимся изучением фармакологических и лечебных свойств витамина А и ретиноидов, а также аптечным работникам. Альманах финансирует и издает ФНПП “Ретиноиды”. Точка...»

«Вестник ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА Российской Академии наук Информационный бюллетень № 1-2 (146- 147) январь-февраль 2010 г. В номере: Наши поздравления Отчеты региональных ПРЕЗИДИУМ отделений Научные встречи Предстоящие конференции ПРАВЛЕНИЯ ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО Книжная полка Диссертации по геронтологии и гериатрии О БЩЕСТВА при РАН 1-й номер Успехов геронтологии в переводе на английский язык Пpезидент: В.Н. АНИСИМОВ пpофессор, д.м.н., НАШИ ПОЗДРАВЛЕНИЯ НИИ онкологии им. Н.Н. Петpова, ПРЕМИИ...»

«ФГБОУ ВПО Самарская ГСХА Издание 2013-10 Положение о кафедре Эпизоотология, патология и фармакология СМК 03-52-2013 Лист 1 из 16 УТВЕРЖДАЮ Ректор академии А. М. Петров _ 2013 г. ПОЛОЖЕНИЕ О КАФЕДРЕ ЭПИЗООТОЛОГИЯ, ПАТОЛОГИЯ И ФАРМАКОЛОГИЯ Учт. экз № 1 Кинель 2013 ФГБОУ ВПО Самарская ГСХА Издание 2013- Положение о кафедре Эпизоотология, патология и фармакология СМК 03-52- Лист 2 из ПРЕДИСЛОВИЕ 1. Положение вводится в действие с момента его утверждения и действует до отмены. 2. Положение...»

«RU 2 501 555 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A61K 31/03 (2006.01) A61K 31/085 (2006.01) A61K 31/192 (2006.01) A61P 19/06 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21)(22) Заявка: 2012110592/15, 13.03.2009 (72) Автор(ы): О'НЕЙЛ Джеймс Деннен (US), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: БАМАТ Майкл К. (US), 13.03.2009 ВОН БОРСТЕЛ Рейд В. (US), ШАРМА Шалини (US), Приоритет(ы): АРУДЧАНДРАН Рамачандран (US) (30)...»

«СОДЕРЖАНИЕ ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ О СОВЕРШЕНСТВОВАНИИ ПЛАНИРОВАНИЯ, МОНИТОРИНГА И ФИНАНСИРОВАНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ В ЗДРАВООХРАНЕНИИ В КАЗАХСТАНЕ: НА ПУТИ К РЕФОРМЕ Аканов А.А. НОВОЕ ОБЩЕСТВЕННОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ В КАЗАХСТАНЕ Аканов А.А., Кульжанов М.К., Камалиев М.А. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ СТРАТЕГИИ И ТАКТИКИ РАЗВИТИЯ СИСТЕМЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Алхамкызы Р., Камалиев М.А. О СОСТОЯНИИ И ПЕРСПЕКТИВАХ РАЗВИТИЯ ПОСЛЕВУЗОВСКОГО МЕДИЦИНСКОГО И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ В РЕСПУБЛИКЕ КАЗАХСТАН...»

«RU 2 402 345 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A61K 36/48 (2006.01) A61K 8/97 (2006.01) A61Q 19/00 (2006.01) B01D 11/02 (2006.01) A61P 3/00 (2006.01) A61P 17/00 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21), (22) Заявка: 2008107117/15, 27.02.2008 (72) Автор(ы): Абдурахманов Эльдар Рустамович (UZ), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Сыров Владимир Николаевич (UZ) 27.02. (73)...»

«015463 B1 Евразийское (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. C07D 487/04 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента C07D 519/00 (2006.01) 2011.08.30 A61K 31/4985 (2006.01) (21) A61P 35/00 (2006.01) Номер заявки (22) Дата подачи заявки 2006.11. КОНДЕНСИРОВАННОЕ БИЦИКЛИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ - ИНГИБИТОР (54) mTOR, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ЕГО СОДЕРЖАЩАЯ, И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАКА (31) 60/737,581; 60/854,247 (56) WO-A- WO-A- (32)...»

«СПРАВОЧНО АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ СПРАВОЧНО АНАЛИТИЧЕСКОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ ДЫХАНИЕ МОЗГА НОБЕН® идебенон НООТРОПНОЕ Е МНЕМОТРОПНОЕ НОЕ Н АКТИВИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ КОРРЕКТОР МИТОХОНДРИАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ: - ВОССТАНАВЛИВАЕТ КЛЕТОЧНОЕ ДЫХАНИЕ - ПОВЫШАЕТ УРОВЕНЬ ЭНЕРГООБМЕНА КЛЕТКИ - ОКАЗЫВАЕТ ВЫРАЖЕННОЕ АНТИОКСИДАНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ - УЛУЧШАЕТ ЭМОЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ -...»

«Учебно-методическое обеспечение для подготовки кадров по программам высшего профессионального образования для тематического направления ННС Нанобиотехнологии _ Учебно-методическое обеспечение для подготовки магистров по программам высшего профессионального образования направления подготовки Нанотехнология с профилем подготовки Нанобиотехнологии И.В. Спичак, Н.В. Автина УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДЛЯ МАГИСТРОВ ПО ДИСЦИПЛИНЕ ОСНОВЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ УДК 339 ББК 52.82 С 72 С 72 Спичак,...»

«2(78) 2010 INPHARMACIA Аналитический обзор фармацевтического рынка АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР Содержание ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО РЫНКА 1. Прогноз погоды на российском фармацевтическом рынке Итоги развития Фармы в 2009 г. и взгляд, устремленный в перспективу 2. Рынок в кризис: неожиданный рост Обзор коммерческого розничного сектора российского фармрынка, 2009 г. 3. Отечественной фарме выпадают новые шансы Рейтинг российских фармацевтических производителей, 2009 г. 4. Жизненно необходимые изменения в...»

«PЕТИНОИДЫ Альманах Выпуск 12 RETINOIDS Almanac Volume 12 ОТКРЫТИЕ ПАМЯТНИКА А.И. БАБУХИНУ В ОРЛЕ ФНПП “РЕТИНОИДЫ” Москва 2001 Альманах “РЕТИНОИДЫ” - это непериодическое тематическое издание, содержащее публикации об экспериментальных и клинических исследованиях ретиноидов отечественного производства. Альманах адресован врачам-дерматологам, специалистам, занимающимся изучением фармакологических и лечебных свойств витамина A и ретиноидов, а также аптечным работникам. Альманах финансирует и издает...»

«Олег Семенович Кулиненков Фармакологическая помощь спортсмену: коррекция факторов, лимитирующих спортивный результат Фармакологическая помощь спортсмену: коррекция факторов, лимитирующих спортивный результат: Советский спорт; Москва; 2007 ISBN 978-9718-0280-8 Аннотация Системный подход к факторам, ограничивающим работоспособность спортсмена, позволяет четко выстроить схему фармакологической поддержки его здоровья и значительно повысить спортивный результат. Предназначается спортивным врачам,...»

«016410 B1 Евразийское (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. A61K 31/395 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/438 (2006.01) 2012.04.30 A61K 47/40 (2006.01) (21) A61K 9/19 (2006.01) Номер заявки A61K 9/14 (2006.01) B82B 3/00 (2006.01) (22) Дата подачи заявки A61P 31/04 (2006.01) 2010.11.13 A61P 1/04 (2006.01) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ НАНОЧАСТИЦ (54) ЦИКЛОДЕКСТРИНА, СОДЕРЖАЩИХ РИФАБУТИН, СПОСОБ ЕЕ...»

«015514 B1 Евразийское (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (51) Int. Cl. A61K 31/353 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 31/357 (2006.01) 2011.08.30 A61P 25/18 (2006.01) (21) A61P 25/24 (2006.01) Номер заявки (22) Дата подачи заявки 2006.12. ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗОКОНДЕНСИРОВАННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ (54) СУЛЬФАМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАНИАКАЛЬНОГО СИНДРОМА И БИПОЛЯРНОГО РАССТРОЙСТВА (31) 60/751,493; 11/612,222 (56) MARYANOFF В.E. ET...»







 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.