WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Обзор

Тематический раздел: Химия и технология растительных веществ.

Подраздел: Химия природных соединений. Регистрационный код публикации: 2pc02

Поступила в редакцию 4 июля 2002 г. УДК 547.596/.597+547.94

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ВЫСШИХ ТЕРПЕНОИДОВ И АЛКАЛОИДОВ

© Толстиков Генрих Александрович,1*+ Балтина Лидия Ашрафовна,2 Толстикова Татьяна Генриховна1 и Шульц Эльвира Эдуардовна1 1 Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН.

Пр. Лаврентьева, 9. г. Новосибирск 630090. Россия. Е-mail gtolstik@nioch.nsc.ru.

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН. Пр. Октября, 71. г. Уфа 450054. Башкортостан. Россия.

_ *Ведущий направление; +Поддерживающий переписку Ключевые слова: левопимаровая кислота, ламбертиановая кислота, бетулин, глицирризиновая кислота, тебаин.

Резюме Обобщены некоторые результаты работ авторов по селективным трансформациям ряда доступных растительных терпеноидов левопимаровой кислоты, ламбертиановой кислоты, бетулина, глицирризиновой кислоты. Проведены трансформации алкалоида тебаина в плане получения производных морфинана, содержащих дополнительные карбо- или гетероциклические фрагменты. Показана перспективность развиваемого подхода для целенаправленной разработки потенциально полезных для медицины агентов.

Обзор Синтетические трансформации природных соединений, имеющие целью поиск биологически активных соединений медицинского или сельскохозяйственного назначения, стали основой самостоятельного направления органического синтеза.

Такие успехи как модифицированные стероиды, антибиотики ряда пенема и цефема, алкалоиды морфинанового типа, убедили немалую часть химиков-органиков, скептически относившихся к перспективам активно развивающегося направления.

Авторы настоящего сообщения относят себя к активно действующим поборникам этого безусловно интересного раздела современного органического синтеза. При постановке задач мы исходили из главной предпосылки найти пути квалифицированного использования веществ растительного происхождения.

Основными критериями при выборе объектов исследования служили, во-первых, наличие исходной биологической активности у нативного соединения, во-вторых, сырьевая обеспеченность и, в-третьих, наличие или возможность разработки, технологичного способа выделения. Идеальными объектами становились, таким образом, природные соединения, сочетающие все названные критерии отбора.

К счастью, древесная и травянистая флора России и стран СНГ предоставляет богатейшие возможности для постановки исследований по превращениям высоко перспективных соединений.

Некоторые итоги работ, связанных с целенаправленными трансформациями ди-тритерпенов, а также алкалоида тебаина и обращенных к поиску агентов, перспективных для практической медицины, излагаются в предлагаемом сообщении.

Объектами исследований послужили два дитерпеноида - левопимаровая и ламбертиановая кислоты, два тритерпеноида – глицирризиновая кислота и бетулин, а также алкалоид тебаин.

Переходя к обсуждению реакций левопимаровой кислоты 1, нельзя не вспомнить о том огромном приношении великого русского химика Б.А. Арбузова в дело исследования терпеноидов.

Левопимаровая и другие весьма доступные в условиях России смоляные кислоты для медицинской химии остаются пока что вещью в себе. Однако изучение патентных материалов, а также наш собственный опыт позволяют судить о том, что попытки расщепить этот орешек и достать сладкое зернышко не должны быть оставлены.

Следуя по стопам Арбузова Б.А., мы исследовали реакцию диенового синтеза левопимаровой кислоты (далее ЛПК). В одной из ранних работ Арбузова Б.А. описано получение аддукта ЛПК с 1,2-нафтохиноном, однако не было сделано выбора из двух альтернативных структур. Повторив эти опыты, мы получили аддукт с количественным выходом и однозначно установили для него строение 2.

Это соединение привлекло наше внимание как структурный аналог природных 1,2-хинонов, обладающих весьма ценной биологической активностью. Например, расшифровка состава препарата "Даншен", используемого китайской традиционной медициной для лечения сердечной недостаточности, ревматизма и в качестве противомикробного средства, привело к идентификации около двух десятков 1,2-хинонов. "Даншен" получают из корней шалфея Salvia miltiorrhyza. Нужно сказать, что другие растения рода Salvia также интересны в этом плане.

На схеме 1 показаны некоторые биоактивные 1,2-хиноны растений рода Sclarea. Интересными природными 1,2хинонами являются кархиностатин, обладающий способностью защищать нейронные клетки, и стиполдион – противоопухолевый метаболит коричневых водорослей.

Толстиков Генрих Александрович – академик РАН, главный научный сотрудник НИОХ СО РАН.

Тел.: (3832) 304-980; факс: (3832) 344-752; E-mail: gtolstik@nioch.nsc.ru Область научных интересов: химия природных соединений, тонкий органический синтез биологически активных соединений, металлокомплексный катализ в органической химии, элементорганическая химия.

Балтина Лидия Ашрафовна - доктор химических наук, ведущий научный сотрудник ИОХ Уфимского научного центра РАН.

Тел.: (3472) 303-231; E-mail: baltina@anrb.ru Область научных интересов: химия природных соединений, медицинская химия, биохимия, пептидный синтез.

Толстикова Татьяна Генриховна - доктор биологических наук, зав. лабораторией фармакологических исследований НИОХ СО РАН.





Тел.: (3832) 303-663; факс: (3832) 344-752; E-mail: sorokina@nioch.nsc.ru Область научных интересов: фармакология медицинская химия, биохимия, анальгетики, ЦНС-активные соединения, гепатотропы, антиоксиданты.

Шульц Эльвира Эдуардовна - доктор химических наук, ведущий научный сотрудник НИОХ СО РАН.

Тел.: (3832) 343-533; факс: (3832) 344-752; E-mail: schultz@nioch.nsc.ru Область научных интересов: cинтетический и механистический аспекты регио- и стерео-контролируемого аннелирования полифункциональных 2- и 4-диеновых систем, включая реакции циклоприсоединения и другие перициклические реакции; разработка стереоселективных подходов к синтезу природных полициклических соединений и их аналогов.

_ Ул. К. Маркса, 68. 420015 Казань. Татарстан. Россия. _ © Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. № 7.

Обзор _ Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. и Шульц Э.Э.

Схема 1.

O O HO O O O O R R R1=R2=CH3, R1=OH, R2=CH таншинон R1R2=O, R1=CH2OH, R2=CH O O O N Схема 2 демонстрирует превращения аддукта ЛПК 2, позволяющие проводить ароматизацию расщепление цикла до соединения 3. Обращает на себя внимание ретродиеновый распад с образованием эфира 4. Реакция с диазометаном дает эпоксикетон 5, превращенный в производные бензосуберона 6, 7.

Фотоциклизация аддукта 2 проходит легко при облучении дневным светом или УФ-лампой в метанольном растворе и приводит к оксетану 8. Его строение подтверждено методом РСтА.

Реакция ЛПК с индолохиноном 9 проходит регио- и стереоспецифично, подобно присоединению 1,2-нафтохинона.

Аддукты 10, 11 были введены в ряд трансформаций, показанных на схеме 3 и представленных рядом алкалоидоподобных структур 12-15. Как и в предыдущем случае примечательными превращениями являются окислительное и ретродиеновое расщепления с образованием соответственно пирролотерпена 14 и арилпиррола 15.

При исследовании реакций ЛПК с 1,4-хинонами было установлено влияние структурных факторов на регионаправленность присоединения.

Так, экранирующий эффект изопропильной группы проявляется в региоспецифичном присоединении 2-ацетамидо-1,4бензохинона и 2-бром-6-метил-1,4-бензохинона, дающем аддукты 16, 17 соответственно. Их превращения, завершающиеся ретродиеновым расщеплением, являются препаративным методом синтеза терпенил-нафтохинонов 18, 19. Путь к смеси таутомеров антрахинонов 20, 21 лежит через присоединение нафтазарина к ЛПК, дающее аддукт 22.

Тиено[3,2-а]антрахиноны 23, 24 удалось получить ретродиеновым расщеплением терпенохинонов 25, 26, образующихся при дегидрировании аддуктов 27, 28, нафтохинона 29 с ЛПК. Характерно, что присоединение хинона 29 не является региоспецифичным. Это можно объяснить существованием вероятности образования предреакционных комплексов, стабилизированных водородной связью карбоксильной группы как с одним, так и с другим хиноновым карбонилом.

Регионаправленность присоединения производных 2-тиолен-4-он-1,1-диоксида 30-32 к ЛПК определяется преимущественным или исключительным ориентированием реагирующих молекул в предреакционном комплексе за счет образования водородной связи с сульфоногруппой. В опытах с диенофилом 30 были получены изомерные аддукты 33, 34 в соотношении 7:1, тогда как присоединение сульфонокетонов 31, 32 региоспецифично и дает аддукты 35, 36.

Ранее нами было показано, что диеновый синтез с участием 1,4-хинонов и реагентов Кондратьевой (5-алкокcиоксазолов) является общим методом получения изохинолинохинонов.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ВЫСШИХ ТЕРПЕНОИДОВ И АЛКАЛОИДОВ. _ 9- Исход реакции хинопимаровой кислоты 37 с 2-метил-4-этил-5-метоксиоксазолом зависит от растворителя. В уксусной кислоте главным продуктом является ожидаемое соединение 38. Проведение реакции в смеси AcOH-MeCN приводит к получению наряду с аддуктом 38 изоиндола 39 (25-35%). Термолиз 38 идет с одновременным ретродиеновым распадом и образованием терпенилазаантрахинона 40. Эту новую реакцию можно представить схемой, предусматривающей образование интермедиатов 41, 42.

Реакцию ЛПК с формальдиминами, получаемыми in situ, мы использовали в качестве общего подхода к синтезу дитерпеновых алкалоидов, которые можно условно отнести к ранее не известному ряду 17-нор-15-аза-13,14,20-энтатизана.

Удовлетворительные выходы (40-70%) удается получить со смесью смоляных кислот, содержащей не менее 70% ЛПК. В качестве аминной компоненты использованы алифатические амины, бензиламины, эфиры аминокислот, а также гексаметилендиамин, позволившие получить соответствующие аддукты типа 43, 44. Побочным продуктом реакции является оксаэфир 45.

Ламбертиановая кислота 46 продуцируется сибирским кедром. Мы разработали препаративно удобные методы ее выделения из хвои и живицы кедра. Следует подчеркнуть, что этот дитерпен можно считать весьма доступным, поскольку содержание его в хвое (совместно с метиловым эфиром) достигает 2.5-3%, а в живице - не менее 20%. Предварительные биологические испытания позволили выявить у ламбертиановой кислоты (далее ЛБК) стимулирующее действие. Наличие фуранового цикла позволяет применить различные подходы к синтезу производных.

Диеновый синтез с малеиновым ангидридом и малеинимидами был намечен нами как путь к терпеновым аналогам метаболитов насекомых кантаридина 47 и паласонина 48. Известно, что эти соединения, а также кантаридинимид 49 проявляют разнообразную биологическую активность, в том числе противоопухолевое действие. Присоединение малеинового ангидрида к ЛБК и ее метиловому эфиру количественно проходит в присутствии хлорида или трифлата цинка при 20о С, давая экзо-аддукт, © Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7. E-mail: info@kstu.ru _ Обзор _ Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. и Шульц Э.Э.

представляющий собой смесь равных количеств (1R,2S,6R,7R) 50 и (1S,2R,6S,7S) 51 диастереомеров. При кипячении в метаноле под действием п-толуолсульфокислоты происходит сдвиг двойной свяи с образованием смеси диастереомерных эфиров 52.

Гидрирование аддукта дало терпеновый аналог десметилпаласонина в виде смеси диастереомеров 53. Взаимодействие с Lвалинолом экзо-аддукта в толуоле в присутствии триэтиламина дает имид 54.

В отличие от малеинового ангидрида, N-замещенные малеинимиды дают смесь эндо- и экзо-аддуктов, каждый из которых представлен смесью двух стереомеров. На схеме представлены структуры диастереомерных пар 55–58. Соотношение экзо-: эндо- изомеров может изменяться в зависимости от строения заместителя при атоме азота. В табл. 1 приведены некоторые данные, отражающие влияние строения N-заместителя на стереонаправленность присоединения.

Табл. 1. Влияние строения N-малеинимида на стереонаправленность циклоприсоединения к ламбертиановой кислоте (ТГФ, ZnCl2, 20o С, 20 часов).

С целью получения надежных данных для отнесения сигналов в спектрах ЯМР были выделены экзо- и эндо-изомеры аддуктов [R=CH2Ph, R=(CH2)2C6H4OH и R=(CH2)3C6H2-(трет-бутил)2-(3,5)-OH-(4)]. В последнем случае удалось выделить (1S,2S,6R,7S)–диастереомер.

В спектре H1 ЯМР экзо-аддуктов протоны (Н2.6) резонируют в виде дублетов при 2.77, 2.87 м.д. (J2,6 6.5 Гц) и 2.785, 2. м.д. (J2,6 6.5 Гц) и не имеют констант спин-спинового взаимодействия с мостиковыми протонами. Протоны Н2,6 эндо-аддуктов резонируют в области 3.44-3.50 м.д. и имеют константы с мостиковыми протонами (J2,6 7.6, J6,7 5.0 и 5.1 Гц) ( 4.95 и 5.18 м.д.).

Отнесение индивидуального диастереомера к (1S,2S,6R,7S)–ряду основано на следующих данных. В спектре H1 ЯМР протоны Н2,6 представлены дублетами дублетов при 3.46 и 3.45 м.д. с константами спин-спинового взаимодействия J2,6 5.9, J6,72.8 и J1,2 2.9 Гц.

Винильный протон представлен квартетом при 5.88 м.д. и взаимодействуют с протоном H1 и двумя протонами метиленовой группы терпенового фрагмента. По данным NOESY-эксперимента Н7 – протон проявляет NOE-эффект на метиленовых протонах. Сдвиг в более слабое поле сигналов метиленовых протонов эндо-(1S,2S,6R,7S)-стереомера по сравнению с положением этих протонов в спектре (1R,2R,6S,7R)-стереомера является надежным диагностическим признаком.

Рассматривая модели переходного состояния реакции циклоприсоединения, следует отметить, что свободное вращение фуранового цикла в молекуле ламбертиановой кислоты не препятствует реализации всех четырех возможных вариантов, образование как эндо- или экзо-изомеров, так и диастереомеров определяется суммарными стерическими препятствиями, а также взаимодействием полярных группировок диена и диенофила.

Восстановление аддукта (R=PhCH2) c помощью LiAlH4 дало пирролидиновое производное 55 в виде смеси диастереомеров.

Обзор _ Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. и Шульц Э.Э.

Присоединение 2-тиолен-4-он-1,1-диоксида к производным фурана не исследовалось. Мы показали, что реакция упомянутого кетосульфона 30 с ЛБК, катализируемая трифлатом цинка, приводит к образованию равноэквивалетной смеси эндо- и экзо-аддуктов 60, 61 с общим выходом 75%. Аддукты подвергаются описанному нами ранее для подобных циклических кетосульфонов десульфонированию в кипящем толуоле в присутствии уксусной кислоты с образованием единственного непредельного кетона 62. Его структура однозначно подтверждается синтезом из 16-формил ЛБК 63. Кетон 62 может быть получен с выходом 68% при проведении диенового синтеза ЛБК с кетосульфоном 30 в условиях катализа Et2AlCl. Таким образом, алюминийорганический реагент активно проводит реакцию десульфонирования аддуктов 60, 61 непосредственно в момент их образования. Получение единственного кетона 62 свидетельствует о региоспецифичности реакции циклоприсоединения.

Можно полагать, что расщепление аддуктов 60, 61, начинаясь с элиминирования – десульфонирования, проходит через интермедиат 64, который претерпевает разрыв С-С связи.

Как видно, диеновый синтез производных фурана с 2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом является общим методом введения в -положение 2-ацетилвинильной группировки.

Объектами тритерпенового ряда, привлекшими наше внимание, явились гликозид солодки – глицирризиновая кислота (далее ГК) и метаболит березы – бетулин. Эти соединения удовлетворяют всем самым строгим исходным требованиям: оба очень доступны и оба обладают весьма ценной и разнообразной биологической активностью.

Химии и, в особенности, фармакологии глицирризиновой кислоты посвящена обширная литература, в перечне которой видное место занимают работы, выполненные в институте органической химии УНЦ РАН. Следует подчеркнуть, что до опубликования результатов наших исследований в мировой литературе практически не было работ, в которых проводились бы трансформации гликозидов с достаточно глубоким изменением углеводной цепи. Операции с гликозидами обычно ограничивались получением простых и сложных эфиров.

Нам удалось впервые провести целый ряд достаточно сложных превращений ГК с сохранением связи агликона с углеводной частью молекулы. Некоторые подходы к трансформациям углеводной части ГК показаны на схемах. Так, соединения нового класса – тритерпеновые гликопептиды были синтезированы с помощью методов, принятых в химии пептидов. В частности, использовались:

1. Взаимодействие трихлоргидрида перацетата ГК с эфирами -аминокислот.

2. Конденсация ГК с карбоксизамещенными -аминокислотами в присутствии дициклогексилкарбодиимида (ДЦГКД).

3. Метод активированных эфиров без предварительной защиты гидроксильных групп углеводной цепи с использованием реагентов N-гидроксисукциимид- ДЦГКД или N-гидроксибензотриазол-ДЦГКД.

4. Применение бензиловых и трет-бутиловых эфиров аминокислот, позволяющее получить гликопептиды со свободными карбоксильными группами.

5. Конденсация с участием пентафторфениловых эфиров (комплекса F), позволяющая проводить синтез гликопептидов с минимальной защитой.

В результате было синтезировано более 200 гликопептидов, включающих фрагменты одной или двух аминокислот как с защищенной, так и с деблокированной карбоксигруппой.

14 http://chem.kstu.ru © Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 9.

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ВЫСШИХ ТЕРПЕНОИДОВ И АЛКАЛОИДОВ. _ 9- Например, на основе ГК и ее монометилового эфира получены гликопептиды типа 65, содержащие аминокислотные и дипептидные фрагменты известного иммуномодулятора – N-ацетилмурамилдипептида (МДП) и его иммуноактивных аналогов (схема 12). О том, насколько оправдались наши надежды получить биоаналоги МДП, не обладающие его недостатками, будет сказано далее.

Были разработаны несколько схем синтеза ранее не известных тритерпеновых аминогликозидов. Первая из них представляет собой перевод ГК в производное 6-аминоглюкозы и включает такие стадии, как восстановление триметилглицирризината 66 в диглюкозид 67 с последующим азидолизом и превращением азидогликозидов в аминогликозид 68.

Другой тип аминогликозидов – производные 2-О--D-5-дезокси-5-аминоксилопиранозида 69 получен по схеме, предусматривавшей последовательное превращение всех трех карбоксильных групп ГК через стадии триазида и тризоцианата.

Синтез 3-амино-3-дезоксигликозида 70 потребовал более глубокую трансформацию углеводной цепи с одновременным изменением агликона. Восстановление триметилглицирризината действием LiAlH4 дает диглюкозид 71, дальнейшие превращения которого в аминогликозид 70 показаны на схеме 14.

Гликозид нитросахаров 72 получен по методу, включающему контролируемое периодатное расщепление триметилглицирризината 66 до тетраальдегида 73 и последующую конденсацию с нитрометаном.

Целый раздел химии ГК и её агликона глицирретовой кислоты представляет синтез конъюгатов с аминосахарами.

Некоторые типичные соединения 74-76 представлены на схеме.

Исследования в области химии и фармакологии производных ГК на сегодняшний день представляют собой целый цикл работ, связанных единым планом. Помимо превращений, приведенных в настоящем сообщении, выполнен синтез многочисленных производных ГК, включая соли, эфиры, амиды, уреиды, серосодержащие соединения, гетероциклические структуры. Удивительным оказалось разнообразие биологической активности. Среди производных ГК наряду с традиционными антифлогистиками и антиульцерогенами, нами обнаружены мощные иммунорегуляторы, противовирусные (блокирующие вирусы иммунодефицита человека, Эбола, Марбург, оспы) и психотропные агенты.

Интереснейшим свойством ГК оказалась способность к образованию клатратов с различными фармаконами.

Исследование фармакологических свойств клатратов позволило установить факт расширения терапевтических возможностей целого ряда лекарственных средств.

Вероятную структуру клатратов можно представить формулой 77. Согласно нашим данным, в этих клатратах успешно выступают в качестве «гостя» такие известные фармаконы, как аспирин, вольтарен, простагландин клопростенол, антиаритмик аллапинин, антидепрессант флуоксетин, фторурацил и другие.

© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7. E-mail: info@kstu.ru Обзор _ Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. и Шульц Э.Э.

O NHCO O

Тритерпеновый диол бетулин 78 в последние годы привлекает внимание возможностью получения из него бетулоновой кислоты 79. Последняя, как и ряд её производных, являются перспективными противовирусными агентами. В наших опытах мы осуществили превращения бетулина и бетулоновой кислоты с использованием известных методов. Были синтезированы диэфиры бетулина, производные амида и гидразида бетулоновой кислоты, 28-нор-17-аминолупана.

Обширная программа работ выполнена в области химии алкалоида тебаина и производных от него соединений. Как известно, тебаин послужил исходным соединением в синтезе опиодных анальгетиков и антагонистов морфина. Классические работы К. Бентли, посвященные изучению продуктов диенового синтеза тебаина, привели к разработке таких мощных анальгетиков, как эторфин и бупренорфин.

Наши работы, касающиеся диенового синтеза тебаина с циклическими диенофилами, положили начало систематическому исследованию морфинанов, содержащих дополнительные карбоциклические и гетероциклические фрагменты. Стереохимия присоединения циклических диенофилов определяется несколькими факторами. Так, тебаин 80, СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ВЫСШИХ ТЕРПЕНОИДОВ И АЛКАЛОИДОВ. _ 9- имеющий 4,5-оксидный мостик, присоединяет монозамещенные 1,4-бензохиноны с образованием аддуктов 81, относящихся к типу 6,14-эндоэтеноизоморфинана. -Дигидротебаина 82, реагируя с хинонами, дает производные 6,14эндоэтеноморфинана 83 (схема 19). Положение заместителя в новом циклическом фрагменте определяется близостью 6-метоксигруппы.

приводящих к аддуктам 84, 85.

Описанный выше индолохинон 9, присоединяется к тебаину с одновременной изомеризацией первично образующегося аддукта в дигидроксипроизводное 86. Регионаправленность реакции, вероятнее всего, связана со стабилизацией предреакционного комплекса за счет взаимодействия NH-группы пиррольного фрагмента с 6-метоксигруппой. Если взять N-замещенный диенофил, то реакция теряет региоспецифичность и приводит к аддуктам 86, 87.

Стереоселективностью отличается присоединение к тебаину малеинимидов, приводящее к группе аддуктов 88. Имид изовалинола 89, который можно получить двумя путями, реагирует с CH2=CHCH2MgBr региоспецифично, давая после кислотной обработки первичного продукта соединение 90.

© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. №. 7. E-mail: info@kstu.ru _ Обзор _ Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. и Шульц Э.Э.

Интересную зависимость регионаправленности диенового синтеза от характера предреакционной ориентации диена и диенофила мы наблюдали в реакции циклоприсоединения хризенхинона 37 к тебаину. В протонных растворителях (вода, спирты) реализуется комплекс, стабилизированный солеобразованием карбоксильной группы диенофила с аминной функцией диена. Результатом является преимущественное образование соединения 91 – продукта изомеризации первичного ендионового аддукта. В неполярных растворителях, когда карбоксильная группа связана внутримолекулярным взаимодействием с карбонилом хинонового фрагмента, преимущество остается за иной ориентацией диенофила (табл. 2). Продуктом реакции является соединение 92.

Присоединение хризенхинона 37 к дигидротебаину 82 приводит к ендиону 93, гладкая фотоциклизация которого в каркасный дикетон 94 подтверждает предлагаемую структуру.

При изучении реакций аддуктов тебаина мы обнаружили ряд интересных превращений, два из которых представлено на схеме 25. Так, обсужденная для аддукта ламбертиановой кислоты 60 реакция десульфонирования в случае тебаинсульфона протекает в кипящем метанольном растворе NaHCO3. Возможная последовательность стадий на пути к диметоксикетону показана на схеме. Примечательным является гладко протекающий ретродиеновый распад аддукта 84, дающий алкалоид нового структурного типа, включающий фрагмент бензотиофенсульфона 96.

Изложенный материал охватывает часть обширной синтетической программы, в ходе реализации которой было синтезировано более 1000 производных высших терпеноидов и алкалоидов. Большая часть этих соединений прошла через СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ВЫСШИХ ТЕРПЕНОИДОВ И АЛКАЛОИДОВ. _ 9- биотестирование, преимущественно in vivo. Некоторые препараты прошли доклинические испытания. Наибольший объем информации получено для производных глицирризиновой кислоты. Среди них можно выделить антифлогистики и антиульцерогены, противовирусные и психотропные агенты.

Для клинических испытаний подготовлен препарат ниглизин, являющийся пентаникотинатом ГК. Его отличает высокая ингибирующая активность в отношении ВИЧ и вирусов Эбола и Марбург. Препарат не токсичен, не оказывает побочных действий на кардиоваскулярную систему, может быть использован также для лечения ревматоидных артритов и деформирующих артрозов.

OO COOH

Совершенно новым свойством ГК является психотропная активность её триамидов. Так, триамид с 3-аминохинолином обнаружил действие, аналогичное действию галоперидола. Он влияет на подкорковые образования, дает гипотермическую реакцию, являясь в 60 раз менее токсичным, чем галоперидол. Триамид с 6-аминохинолином проявил себя как психостимулятор, подобный сиднокарбу. При токсичности в 6 раз меньшей, чем сиднокарб, триамид имеет одинаковые показатели в половинной дозе.

Триамид ГК с 2-амино-4-фенил-тиазолом является антидепрессантом, аналогичным по активности мелипрамину.

Мы впервые показали, что сама ГК проявляет стимулирующий эффект.

Высокую ценность в качестве иммуномодуляторов представляют тритерпеновые гликопептиды. Так, трипептиды ГК с метиловым эфиром L-аланина и диметиловым эфиром L-глутаминовой кислоты показали себя более эффективными иммуномодуляторами, чем мурамилдипетид. Оба пептида проявили высокую активность стимуляции антителогенеза у интактных мышей с иммунодефицитным состоянием. В отличие от МДП, пептиды ГК не токсичны и не пирогенны.

Среди описанных выше пептидов ГК обнаружено более 10 перспективных агентов, стимулирующих первичный иммунный ответ (выработка АОК), клеточный иммунитет к различным антигенам и неспецифическую резистентность к инфекции. По всем этим показателям пептиды ГК эффективнее МДП. Иммуномодулирующие свойства пептидов сочетаются с высокой противовоспалительной и противоязвенной активностью, что делает эти в принципе доступные и недорогие агенты весьма перспективными для более глубокого исследования.

Перспективные противовирусные агенты обнаружены среди производных бетулина. Так, дипептиды бетулоновой кислоты, содержащие С28-фрагмент NH(CH2)7-8CO NHRCH2CO2H являются мощными ингибиторами обратной транкриптазы ВИЧ-1. Гидразид бетулоновой кислоты полностью подавляет размножение вируса гриппа A/FRV/Rostok/34(H7N). С28–амиды и 28-нор-28-карбаматы 3-кетолупана обладают способностью ингибировать репродукцию вируса герпеса ВГП-1. Сама бетулиновая кислота подавляет безоболочный РНК-вирус ECHO-6 семейства пикорновирусов, проявляя лучшие показатели, чем разработанный в США препарат плеконарил.

Ингибитором ВИЧ-1 (MOLT-418) проявил себя пептид бетулоновой икслоты с метиловый эфиром L-метионина.

Диникотинат бетулина ингибирует накопление вирусного антигена р24.

Существенно менее изучены производные дитерпеновых кислот. Однако ряд интересных результатов внушает оптимизм. Так, ламбертиановая кислота показала стимулирующее действие, а её производное с группировкой CH2NH(CH2)3CO3H при C16 обладает выраженным ноотропным действием, проявляющимся в увеличении способности к запоминанию.

Производные левопимаровой кислоты: дигидроаддукт с 1,4-бензохиноном, аддукты с 2-ацетамидохиноном, сульфононафтохиноном и 3-гексилтио-2-тиолен-4-он-1,1-диоксидом показали себя как антифлогистики с противоязвенной активностью.

Обзор _ Толстиков Г.А., Балтина Л.А., Толстикова Т.Г. и Шульц Э.Э.

Большой объем данных получен для производных тебаина. Исследована психотропная активность более 50 новых агентов. Выявлены перспективные анальгетики, в отличие от морфина, не влияющие на тонус бронхов и частоту сердечных сокращений. Такие вещества, как изомеризованный аддукт с 2-ацетамидобензохихоном и продукт реакции с 2-тиолен-4-он-1,1диоксидом 84 (R=H2) показали высокую эффективность на четырех моделях экспериментальной боли.

Ряд производных тебаина являются селективными лигандами связывания с µ,, -опиодными рецепторами.

Производные фуробензазоцина перспективны в качестве антидепрессантов с седативной компонентой действия.

Таким образом, синтетические трансформации нативных соединений растительного происхождения представляют надежный подход к получению перспективных для медицины агентов.

20 © Chemistry and Computational Simulation. Butlerov Communications. 2002. No. 7. 9.




Похожие работы:

«Федеральное агентство по образованию Сыктывкарский лесной институт – филиал ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная лесотехническая академия имени С. М. Кирова КАФЕДРА ХИМИИ ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ СБОРНИК ОПИСАНИЙ ЛАБОРАТОРНЫХ РАБОТ для направления подготовки 656600 Защита окружающей среды специальности 280201 Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов (очная и очно-заочная формы обучения) Сыктывкар 2007 УДК 547 ББК 24.2 О-64 Сборник составлен в соответствии с...»

«1 Белорусский государственный университет Химический факультет Кафедра физической химии Л. М. Володкович ОП ОР Н ЫЙ К ОН С ПЕ КТ ЛЕ К ЦИ Й ПО КУРСУ ФИЗИЧЕСКАЯ И КОЛЛОИДНАЯ ХИМИЯ Пособие для студентов биологического факультета специальности 1-31 01 01 Биология (по направлениям) с примерами зачетных заданий Минск 2012 1 2 Содержание 1.Химическая термодинамика.. 2. Растворы.. 3.Электрохимия.. 4. Химическая кинетика и катализ.. 5. Коллоидная химия.. 6. Примеры зачетных заданий по курсу...»

«Обзор Тематический раздел: Химическая технология. _ Подраздел: Высокомолекулярные соединения. Регистрационный код публикации: po36 Поступила в редакцию 15 декабря 2002 г. УДК 541.64:678.745 (088.8) ПРИМЕНЕНИЕ ПОЛИАКРИЛАМИДНЫХ ФЛОКУЛЯНТОВ ДЛЯ ВОДООЧИСТКИ © Куренков Валерий Фёдорович,1*+ Hans-Georg Hartan2 и Фёдор Иванович Лобанов3 1 Институт полимеров. Казанский государственный технологический университет. Ул. К. Маркса, 68. г. Казань 420015. Россия. E-mail: kuren@cnit.ksu.ras.ru 2 Stockhausen...»

«Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Физико-химические исследования. Подраздел: Теплофизические свойства веществ. Регистрационный код публикации: 2tp-b18 Поступила в редакцию 15 декабря 2002 г. УДК 622.276.031:66.061.5 РАСТВОРЯЮЩАЯ СПОСОБНОСТЬ СВЕРХКРИТИЧЕСКОГО СО2 К ПРИМЕСЯМ ГИДРОЛИЗНОГО ГЛИЦЕРИНА © Ахунов А.Р.,1 Сабирзянов А.Н.,2 Сагдеев А.А. и Гумеров Ф.М.3 Кафедра теоретических основ теплотехники. Казанский государственный технологический университет. Ул. К. Маркса, 68....»

«532 УДК 543.544 Фторсодержащие органические соединения как компоненты хроматографических и электрофоретических систем Найден С.В., Карцова Л.А. Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург Поступила в редакцию 22.03.2012 г. Аннотация Обсуждается применение фторсодержащих органических соединений в качестве стационарных фаз, элюентов и их модификаторов в хроматографии и капиллярном электрофорезе. Рассмотрены примеры применения фтороганических соединений при разделении...»

«Федеральное агентство по образованию Сыктывкарский лесной институт – филиал ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная лесотехническая академия имени С. М. Кирова КАФЕДРА ХИМИИ ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ СБОРНИК ОПИСАНИЙ ЛАБОРАТОРНЫХ РАБОТ для направления подготовки 655000 Химическая технология органических веществ и топлива специальности 240406 Технология химической переработки древесины (очная и заочная формы обучения) Сыктывкар 2007 УДК 547 ББК 24.2 О-64 Сборник составлен в соответствии с...»

«Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Физико-химические исследования. _ Подраздел: Теплофизические свойства веществ. Регистрационный код публикации: 2tp-b52 Поступила в редакцию 15 декабря. УДК 536.22; 53.08; 66.012.52 ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕПЛОФИЗИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЖИДКОСТЕЙ НЕПОСРЕДСТВЕННО В ПОТОКЕ © Габитов Ф.Р., Тарзиманов А.А., Тазюков Ф.Х., Зайнуллин И.М. и Гафиуллин И.Г. Казанский государственный технологический университет. Ул. К. Маркса, 68. г. Казань 420015. Россия. Ключевые...»

«Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Физико-химические исследования. Регистрационный код публикации: 2tp-b34 Подраздел: Теплофизические свойства веществ. Примечание: Биографические сведения авторов смотри в Бутлер.Сооб. 2002, №6. 31. (код pho5) Предыдущее сообщение этой серии смотри в Бутлер.Сооб. 2002, №9. 53. (код pho7) Следующее сообщение этой серии смотри в Бутлер.Сооб. 2002, №11. 7. (код pho9) УДК 547:541 + 539.193 + 513.83. Поступила в редакцию 26 декабря 2002 г....»

«Ломоносов-2008 Химия Органическая химия ПОДСЕКЦИЯ ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Экспертный совет подсекции: Председатель д.х.н., профессор Болесов И.Г. Зам. председателя д.х.н., профессор Ненайденко В.Г. Секретарь н.с. Сазонов П.К. Члены совета д.х.н., ст.н.с. Вацадзе С.З. к.х.н., доц. Демьянович В.М. к.х.н., ст.н.с. Ивченко П.В. к.х.н., доц. Кабачник М.М. д.х.н., вед.н.с. Кузнецова Т.С. д.х.н., профессор Лебедев А.Т. д.х.н., профессор Леменовский Д.А. д.х.н., профессор Нифантьев И.Э. д.х.н., вед.н.с....»

«Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Физико-химические исследования. _ Подраздел: Аналитическая химия. Регистрационный код публикации: a2 Примечание: Следующее сообщение этой серии смотри в Бутлер.Сооб. 2002, № 11. 50. (код a3) Поступила в редакцию 20 ноября 2002 г. УДК 542.943.5 Тематическое направление: Исследование равновесий методом остаточных концентраций и потенциометрического титрования. Часть I. ГЕТЕРОГЕННЫЕ РАВНОВЕСИЯ В СИСТЕМАХ ZnSO4–H2O–KOH, ZnSO4–H2O–NH3 и...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тверской государственный университет УТВЕРЖДАЮ Декан биологического факультета _ С.М. Дементьева _2012 г. Учебно-методический комплекс по БОЛЬШОМУ ПРАКТИКУМУ специализации 020803.65 Экологическая экспертиза Физико-химические методы оценки качества воды и почвы Для студентов 4 курса очной формы обучения специальности Биоэкология Обсуждено на заседании кафедры...»

«Раздел 4 БИОРАЗНООБРАЗИЕ И ОСОБО ОХРАНЯЕМЫЕ ТЕРРИТОРИИ СЕВЕРА Г.Х. Абдуллина*, Т.А. Шарапова**, В.А. Алексюк* К ИЗУЧЕНИЮ ЗООПЛАНКТОНА БАССЕЙНА р. ДЕМЬЯНКА Демьянка – одна из пяти самых крупных по водоносности рек юга Тюменской области, правый приток Иртыша, впадает в него на 318 км от устья. Река берет свое начало на крайнем северо-востоке Омской области, протекает по восточной и северной части Уватского района и до впадения в нее справа р. Восточная Демьянка, на протяжении около 100 км,...»

«Вестник МИТХТ, 2010, т. 5, № 1 ХИМИЯ И ТЕХНОЛОГИЯ НЕОРГАНИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ УДК 546.27:546.66 ПРИМЕНЕНИЕ ДИФРАКЦИОННЫХ МЕТОДОВ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОСТАВА И СТРУКТУРНЫХ ПАРАМЕТРОВ СОЕДИНЕНИЙ СЕМЕЙСТВА ЛАНГАСИТА Е.А. Тюнина, научный сотрудник, И.А. Каурова, аспирант, Г.М. Кузьмичева, профессор, *В.Б. Рыбаков, старший научный сотрудник, **A. Куссон, сотрудник лаборатории,***O. Захарко, сотрудник лаборатории кафедра Физики и химии твердого тела, МИТХТ им. М.В. Ломоносова *Московский государственный...»

«УДК 540.1:532.7 СТРУКТУРА СВЕРХКРИТИЧЕСКОГО МЕТАНОЛА ПО ДАННЫМ КЛАССИЧЕСКОЙ МОЛЕКУЛЯРНОЙ ДИНАМИКИ И МЕТОДА КАРА–ПАРИНЕЛЛО Н.А. Абакумова1, Е.Г. Одинцова2, В.Е. Петренко2 Кафедра Химия, ФГБОУ ВПО ТГТУ (1); ФГБУН Институт химии растворов им. Г.А. Крестова РАН, г. Иваново (2); vep@isc-ras.ru Ключевые слова и фразы: водородная связь; сверхкритическое состояние; методы молекулярной динамики, Монте-Карло, Кара–Паринелло; функция радиального распределения. Аннотация: Проведен расчет функций...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ А РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени К.И. САТПАЕВА КА3 УТН Редакция NQ2 Документ СМК 3 уровня РС 029.04.12-02.1.5-2012 p~ от 2012 г. (~ ~ по специальности РУКОВОДСТВО 58072100 - Химическая технология органических веществ Ре 029.04.12-02.1.5- Алматы 2012 г. Редакция N!!2 от _ РС 029.04.12·02.1.5·2012 Страница 2 из ПРЕДИСЛОВИЕ 1 РАЗРАБОТАНО учебно-методическим отделом Департамента по академическим вопросам КазНТУ имени...»

«Полная исследовательская публикация _ Тематический раздел: Промышленная химия. Регистрационный код публикации: ec5 Подраздел: Химия взрывчатых веществ. УДК 548.737. Поступила в редакцию 24 января 2004 г. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ЛИГАНДОВ С ХЛОРНЫМ ЖЕЛЕЗОМ В ВОДНОЙ СРЕДЕ © Гатина Роза Фатыховна,1*+ Ляпин Николай Михайлович,1 Сопин Владимир Федорович,1 Климович Ольга Викторовна,1 Романько Надежда Андреевна1 и Литвинов Игорь Анатольевич2 1 ФГУП ФНПЦ ”Государственный...»

«УДК 577.21 : 579.873.21 : 579.258 АДАПТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS В ХОДЕ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА © 2012 г. Т. А. Скворцов, Т. Л. Ажикина Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 ГСП, Москва, В-437, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 Поступила в редакцию 27.09.2011 г. Принята к печати 03.11.2011 г. Mycobacterium tuberculosis вызывает у людей инфекцию с различными клиническими проявлениями – от бессимптомного носительства до...»

«1972-2012: Serving People and the Planet Внедрение системы квотирования импорта ГХФУ UNITED NATIONS EVIRONMENT PROGRAMME 1 Приносим благодарность Настоящая публикация - результат исследований д-ра Януша Козакевича (отдел защиты озонового слоя и климата, НИИ промышленной химии, Польша), выполненных для Отдела технологии, промышленности и экономики (DTIE) при программе ОзонЭкшн ЮНЕП под эгидой Многостороннего фонда по исполнению Монреальского протокола, дабы развивающиеся страны ускорили...»

«Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Физико-химические исследования. Регистрационный код публикации: 2tp-b45 Подраздел: Теплофизические свойства веществ. УДК 536.23. Поступила в редакцию 10 ноября 2002 г. КОЭФФИЦИЕНТ ДИФФУЗИИ ВНУТРЕННЕЙ ЭНЕРГИИ МНОГОАТОМНЫХ ГАЗОВ © Свойский В.З. Центральный аэрогидродинамический институт им. Н.Е. Жуковского. г. Жуковский. Ключевые слова: кинетическая теория теплопроводности, коэффициент диффузии внутренней энергии, коэффициент самодиффузии,...»

«Л.Г. Лаврентьева, И.В. Ивонин ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ РАЗВИТИЯ НАУЧНОГО НАПРАВЛЕНИЯ ПО ЭПИТАКСИИ ПОЛУПРОВОДНИКОВ В СФТИ 1. ВВЕДЕНИЕ: ло замечено, что в технологической вакуумированной ФОРМИРОВАНИЕ НАУЧНОГО НАПРАВЛЕНИЯ системе происходит перенос вещества из горячей зоИ КОЛЛЕКТИВА ны в холодную с образованием тонкой пленки арсенида галлия на поверхности кварца. В.А. Преснов В 1950-е гг. было установлено, что оптимальные предложил использовать это явление в технологии параметры полупроводниковых приборов с...»







 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.