WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Pages:   || 2 | 3 |

«Аннотация проекта, выполненного в рамках ФЦП Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 гг. Государственный контракт № 02.740.11.0258 от 07 ...»

-- [ Страница 1 ] --

Аннотация проекта, выполненного в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры

инновационной России» на 2009-2013 гг.

Государственный контракт № 02.740.11.0258 от 07 июля 2009 г..

Тема: «Синтез и исследование практически важных органических и элементоорганических соединений с заданными свойствами»

Исполнитель: Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им.

Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)

Ключевые слова: направленный органический синтез, молекулярное моделирование, биологическая активность, лекарства, непрерывная система фундаментального химического образования.

1. Цель проекта 1. Формулировка задачи / проблемы, на решение которой направлен реализованный проект (2-3 предложения).

Улучшение степени предсказуемости биологической активности продуктов органического синтеза; достижение необходимого результата меньшими временными и материальными затратами, получение новых, патентно чистых веществ - продуктов медицинской химии и металлокомплексного катализа – имеющих фундаментальное значение для химической науки, фармацевтики, обеспечивающих фармакологическую независимость страны.

2. Формулировка цели реализованного) проекта, места и роли проекта и его результатов в решении задачи/проблемы, сформулированной в п. 1.1 (2-3 предложения).

Разработка методов предварительного моделирования и дизайна полезных структур соединений с заранее заданными свойствами, а также синтез таких соединений, аналитические исследования их свойств и активности.

Внедрение с методологию и практику химика планирование органического синтеза на основании предварительного моделирования и априорного определения активности или других заданных свойств для синтезируемых соединений. Таким образом, самая дорогостоящая часть химического эксперимента - синтез - происходит целенаправленно; резко сокращается количество "слепого" эксперимента и экспериментальной проверки активности множества синтезированных веществ, следовательно, общая стоимость исследований.

Перенести этот принцип в обучение студентов, и, таким образом, подвести фундамент под модернизацию базовых принципов органического синтеза.

2. Основные результаты проекта 1) Краткое описание основных полученных результатов (основные теоретические и экспериментальные результаты, фактические данные, обнаруженные взаимосвязи и закономерности);

• Проведена существенная модификация методологии органического синтеза: последовательность включает предварительное моделирование веществ с необходимой активностью, выдачу структуры для синтеза и сам синтез, позволяющий привлекать молодого исполнителя, не обладающего общирным синтетическим опытом в области медицинской химии.

• Проведено предсказание вида активности перспективных биологически активных соединений, осуществлен их синтез и испытания биологической активности.

• Разработана и реализована новая стратегия стереоселективного синтеза неприродных и -аминокислот, исходя из доступных предшественников.

• Осуществлен синтез манноолигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана клеточной стенки Candida albicans. Показано преимущество конъюгатов олигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана, в качестве потенциальной профилактической и терапевтической антикандидозной вакцины. Выявление иммунодетерминантных структур этих полисахаридов открыло возможность для создания инновационных вакцин и диагностикумов.

• Исследованы реакции в ионных жидкостях, позволяющие проводить совершенно необычные реакции с неожиданными результатами в органической химии, что позволило разработать экологически чистые способы синтеза полинитроспиртов.

• Разработаны методы и осуществлен направленный синтез ряда фторорганических соединений, замещенных гликольурилов, азотсодержащих гетероциклов, полинитроариламинов, потенциально обладающих обширным спектром бмологической активности.

• Проведены испытания полученных биологически активных соединений in vitro и на животных, осуществлена защита интеллектальной собственности.

• Изучены реакции фторированных углеродных нанотрубок с генерируемыми in situ карбенами, радикалами и другими реакционноспособными частицами и установление степени модификации получаемых образцов нанотрубок.

• Синтезированы катализаторы для металлокомплексного катализа, позволяющие заменить дорогостоящие промышленные катализаторы, содержащие золото и палладий, на никелевые, и позволяющие осуществить ранее недоступные реакции присоединения к непредельным соединениям, а также асимметрическое металлокомплексное гидрирование непредельных прекурсоров -аминокислот. Это позволит продвинуть вперед общую методологию металлокомплексного катализа и удешевить промышленное производство в этой области.

• Полученные результаты внедрены в учебные программы и курсы органической, элементоорганической, вычислительной, квантовой и физической химии; в спецкурсы металлокомплексного катализа, специального органического синтеза, ядерного магнитного резонанса – в системе непрерывного образования, включающей Московский химический лицей и школу 192 г. Москвы (среднее образование), Высший химический колледж РАН и кафедру фундаментальных проблем химии химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова (кафедральная группа 09), а также институты РАН химического профиля.

• Важным результатом модификации системы непреывного образования стало существенное сокращение оттока молодых специалистов из химической науки.

2) Указание основных характеристик созданной научной продукции;

• Методы априорного компьютерного моделирования молекул с заранее заданными свойствами для последующего синтеза. Система молекулярного моделирования официально признана лучшей в мире.

• Методы направленного синтеза (в том числе в ионных жидкостях) веществ с заранее заданными свойствами: синтез ряда фторорганических соединений, замещенных гликольурилов, азотсодержащих гетероциклов, полинитроариламинов, манноолигосахаридов, модифицированных нанотрубок, специфичных катализаторов металлокомплексного катализа.

• Продукты направленного синтеза – биологически активные соединения (в основном фармакологической направленности) и специфичные катализаторы.

• Новые программы учебных курсов в системе непрерывного образования школа-вуз-академический институт.

3) Описание новизны научных решений;

• Компьютерная система априорного компьютерного моделирования молекул с заранее заданными свойствами является авторской разработкой, и является эффективным инструментом методологически правильной постановки органического синтеза в медицинской химии, что определяет новизну самого синтеза, а методология является пока уникальной, успешно реализованной только в стенах ИОХ РАН.

• Методы направленного синтеза являются новыми, ранее неизученными, что подтверждает большое количество диссертаций по этим темам.

• Новые программы учебных курсов ранее не преподавались, тематика, в них включенная, является уникальной, авторской. Эффективность курсов подтверждается большим количеством призовых мест на конкурсах у исполнителей данного госконтракта (см. отчет по этапу 5), количеством статей и выступлений на конференциях (см. ниже).

4) Сопоставление с результатами аналогичных работ, определяющими мировой уровень.

• Мировой уровень в области синтеза энергетически насыщенных соединений отстал от изложенного в отчетах по данной работе на 10-15 лет;

• Работа по синтезу асимметрических гликольурилов находится на уровне таких работ в мире, а по количеству полученных биологически активных веществ ИОХ РАН выше;

• Разработка группы моделирования структур ИОХ РАН (отчет 5 этапа) заняла:

- 1-е место в соревновании компьютерных программ для расчета констант связывания белков с низкомолекулярными органическими соединениями (CSAR scoring challenge, 240-th ACS National Meeting, 2010, Boston, USA) - 3-е место в соревновании компьютерных программ для моделирования структуры комплексов белков с низкомолекулярными органическими соединениями и поиске активных соединений (Review of docking and scoring programs, 241-st ACS National Meeting, 2011, Anaheim, USA), что неожиданно вывело Россию в число лидеров молекулярного моделирования.

Для справки, аналогичная израильская система, получившая Нобелевскую премию в году, в этом списке стоит во втором десятке.

• Работы в области аналитической химии катализаторов, спектральных методов - цитируются за рубежом выше, чем работы, например, европейские; а фирма Брукер создала аналитическую лабораторию именно в ИОХе, а не в Китае или Германии.

• Работа по системе непрерывного образования в химии и по внедрению результатов проекта в такую систему привела к тому, что типичный студент 3 курса Высшего химического колледжа РАН, как правило, опубликовал 2-3 статьи и участвовал в 1-4 не-студенческих конференциях по теме; а среднее число статей при защите диплома в ВХК РАН в году – 3,9. Среднее число публикаций в год в ВХК РАН – около 70, т.е. ок. 0,6 на 1 студента. Эти показатели в несколько раз превышают любые значения для вузов как в России, так и за рубежом (в МТИ, например, Master diploma – это 2-3 публикации).

Исполнители данного проекта читают лекции в России и за рубежом – например, В.П.Анаников в 2010 получил премию им. Ю.Либиха и звание Либиховского лектора (из России их было всего трое).

3. Назначение и область применения результатов проекта 1) Описание областей применения полученных результатов (области науки и техники; отрасли промышленности и социальной сферы, в которых могут или уже используются полученные результаты или созданная на их основе инновационная продукция);

Органический синтез: методология, планирование, моделирование, проведение синтеза. Минимизация расходов на процесс и материалы. Выход на лабораторный регламент и производство быстрее и с меньшими затратами. Определение токсичности полученных соединений компьютерным скринингом.

Используются для предсинтетического определения биологической и каталитической активности получаемых соединений. Предлагается в заключаемых в настоящее время контрактах с фирмой Мерк, Брукер, др. фармацевтическими компаниями.

Используются в предпроизводственных наработках лекарственных препаратов нейрологической; противовоспалительной; противораковой (вакцины); производстве нанокатализаторов присоединения к непредельным соединениям: алкенам, алкинам, гидрирования, модификации нанотрубок (катализаторы нового поколения).

Фундаментальные преобразования органического синтеза: получение аминокислот из простейших нитроалканов, получение оптически чистых гликольурилов в одну стадию из продажных (дешевых) реактивов, получение модифицированных нанотрубок, методы металлокомплексного катализа в производстве оптически чистых веществ; новые методы генерации и присоединения карбенов.

2) Описание направлений практического внедрения полученных результатов или перспектив их использования;

Суммарный эффект внедрения результатов работы можно разделить на 2 части:

а) внедрение в практическое использование методологии направленного органического синтеза;

б) влияние на процесс преподавания квантовой, органической и элементоорганической химии, а также химического анализа в учебном заведении, причем не только в высшем, но и в среднем (лицеи и химические классы).

Улучшение степени предсказуемости синтеза, достижения необходимого результата – конечного продукта – быстрее, меньшими усилиями и меньшими затратами - принципиальная инновация и решенная в рамках данного проекта глобальная экономическая и методологическая задача синтетической химии. Единственный способ ее решения - предварительное, до какого-либо эксперимента, определение строения необходимого продукта, вида и степени его активности.

Предварительное моделирование структур, обладающих биологической активностью, дает значительный экономический эффект, помогает минимизировать временные затраты и дает соединение, обладающее данным свойством, с первого-второго эксперимента. Собственно, этому полностью посвящена данная работа, и результаты такого методологического подхода очевидны.

Разработаны новые методы синтеза – впервые примененные в области химии гетероциклов, природных и синтетических биологически активных веществ – вошли в обзоры; на этапе – в оригинальные полные статьи в научных журналах из списка ВАК, а также иностранных с импакт-фактором 3-12, по результатам выполнения контракта в целом – в монографии, изданные за рубежом, в 97 статей в рецензируемых журналах и в 107 выступлений на конференциях российского и международного уровня (из них ок. 75% - с устным докладом).

Изменение структуры курсов органической химии, элементоорганической химии и квантовой химии в химическом вузе:

• синтетические разделы курсов химических вузов:

1. рассмотрение синтонов и функциональных групп, приводящих к веществам с определенными химическими и биохимическими свойствами;

2. рассмотрение принципов образования-разрыва связи на примере (разделы 1-5 5-го этапа) С-С и С-N связей.

3. моделирование структур, обладающих определенными заранее свойствами (раздел 6 5-го 4. постановка задачи – синтез таких структур (разделы 1-11 5-го этапа);

5. и только после этого – разработка метода синтеза.

• Вычислительная химия, без которой преподавание химических дисциплин на современном уровне не имеет смысла:

Одним из наиболее интенсивно развивающихся в настоящее время направлений теоретической химии является поиск взаимозависимостей между структурами химических соединений и их свойствами посредством построения математических моделей.

В нашей работе используются комплексы лекарственная молекула – терапевтическая мишень и каталитический комплект – катализатор. Обе части работы внесены в базовый курс квантовой химии ВХК РАН, собственно молекулы рассчитываются в базовом курсе информационных технологий ВХК РАН и 109 группы химфака МГУ (1-й курс). Мы убеждены, что такое комплексное построение программы курсов приводит к хорошему пониманию методологии последующего неорганического и органического синтеза и анализа.

3) Оценка или прогноз влияния полученных результатов на развитие научно-технических и технологических направлений; разработка новых технических решений; на изменение структуры производства и потребления товаров и услуг в соответствующих секторах рынка и социальной сферы.

Существенное влияние:

Органический синтез в области химии гетероциклов.

Новые методы получения фторированных производных природных и др. биологически активных веществ – потенциальных лекарственных форм.

Новые методы получения модифицированных нанотрубок Новые методы получения комплексов никеля и лантаноидов в органическом металлокомплексном катализе.

Новые методы получения асимметрических нейролептиков без побочного действия.

Новые методы получения высокоэнергетических веществ.

Предсказание вида активности перспективных биологически активных соединений с общей точностью до 89% в отношении предсказания энергетики взаимодействия пар фермент-ингибитор (лучший в мире результат на сегодняшний день).

Косвенное влияние:

Сокращение оттока кадров из науки путем усиления мотивации молодого ученого к продолжению своей собственной научной работы после окончания вуза, что практически невыполнимо в традиционном вузе.

Изменение программ и базовых курсов химического вуза по органической, элементоорганической химии, теоретической неорганической химии, квантовой химии, информатики, спецкурсов металлокомплексного катализа, ядерного магнитного резонанса, специального органического синтеза, практической квантовой химии.

4) Описание ожидаемых социально-экономических и др. эффектов от использования товаров и услуг, созданных на основе полученных результатов (повышение производительности труда, снижение материало- и энергоёмкости производства, уменьшение отрицательного техногенного воздействия на окружающую среду, снижение риска смертности, повышение качества жизни и т.п.).

Экономический эффект – см. выше: достижение необходимого результата синтеза конечного продукта – быстрее, меньшими усилиями и меньшими затратами. В рамках данного проекта мы решили (в своих областях химии) эту принципиальную экономическую и методологическую задачу синтетической химии.

Главный социально-экономический эффект – устранение зависимости от импорта в области противораковых, противовоспалительных, нейролептических и других лекарств.

В некоторых областях (см след. пункт) мы близки к этому, невзирая на отсутствие больших контрактов с коммерческими структурами (или благодаря этому).

Социальный эффект заключается в виде действия таких лекарств – лечение рака, болезни Альцгеймера, нервных расстройств и пр.

5) Описание существующих или возможных форм коммерциализации полученных результатов: организация производства продукции и/или оказание услуг, в том числе с образованием нового юридического лица или без него; заключение лицензионных договоров, заключение договоров уступки прав на РИД, либо указать: «Коммерциализация проектом не предусмотрена».

1. Методы молекулярного моделирования и предсказания активности биологически активных веществ. Предлагаются в виде законченного модуля фирмам, занимающимся моделированрием и скринингом. Имеются положительные результаты (о финансовых пока говорить рано). Образовано малое предприятие «Молекулярные технологии», получившее премию им. Зворыкина за лучшие инвестиционные разработки.

2. Испытание противораковых препаратов. В формате «методы и лекарственные формы послеоперационного лечения в клинической эндоскопии» данная тема входит в план работы малого предприятия «Научные электронные продукты» по теме «Формализация диагностики и типовых эндоскопических действий в клинической эндоскопии». Работа по данной теме начинается в году.

3. Методы синтеза нейролептических соединений, соединений с противовоспалительной активностью, противораковой, новых антибиотиков. Разработанные методы синтеза привели к получению 21 важного соединения (см. отчеты по этапам 1-6), коммерческая разработка которых будет производиться коммерческим отделом ИОХ РАН в виде существующих патентов (см. список ниже) и патентов в 2012 году.

4. Методы синтеза олигосахаридов. Средний индекс цитирования работ (Томсон Sci.) по данной теме – около 15. Средний импакт-фактор журналов, в которых опубликованы результаты – около 3. Такие результаты являются лучшими в стране по любым разработкам в области химии и биохимии. Вакцины против рака, разработанные в данной теме, интенсивно испытываются (см.

список патентов ниже).

5. Наноразмерные катализаторы и спектральные методы их исследования уже вылились в контракт ИОХ РАН с фирмой Брукер (крупнейшим производителем аналитических приборов), см.

отчеты по внебюджетному финансированию, а также организации Международной аналитической лаборатории (руководимой исполнителем ГК П.Беляковым в возрасте 35 лет). Патентование полученных результатов (замена благородных металлов на никель в большинстве каталитических реакций с непредельными соединениями) даст патенты с предполагаемым экономическим эффектом минимум несколько млрд. долл. США.

6) Описание видов новой и усовершенствованной продукции (услуги), которые могут быть созданы или уже созданы на основе полученных результатов интеллектуальной деятельности (РИД); указание предполагаемых или фактических рынков сбыта (с указанием сегмента, емкости и доли рынка и прогноза развития рынков сбыта на 5 лет), прогнозируемых или фактических объемов продаж на внутреннем и внешних рынках, предполагаемых сроков окупаемости.

Методы синтеза гетероциклов – 2 патента, Прекурсоры вакцины против рака – 1 патент.

Решения по патентам пока не приняты, но заявки получили положительные отзывы рецензентов соответствующих патентных ведомств.

Все методы будут предлагаться фармацевтическим компаниям для фармиспытаний и формирования лекарственных форм.

Помимо этого, по результатам выполнения работы подаются еще 2 патента по ионным жидкостям и 1 – по фторорганическим биологически активным веществам.

4. Достижения молодых исследователей – участников Проекта (не более 1 стр.) В проекте принимали участие молодые исследователи, при непосредственном участии которых получены следующие результаты (см. таблицу):

Виноградов Алексей Андреевич ВХК РАН студент Виноградов Александр Анбиологически активных веществ дреевич Гриценко Роман Тарасович ВХК РАН студент Кириллова Мария Сергеевна ИОХ РАН студент Ложкин Павел Владимирович ИОХ РАН аспирант Земцов Артем Андреевич ВХК РАН Воронин Алексей Александрович Таболин Андрей Александрович ИОХ РАН ватель переноса органического заместиаспи- теля на диазо-группу диазокарборант) Левин Виталий Владимирович ИОХ РАН н.с. к.х.н.

Дильман Александр Давидович ИОХ РАН вед.н.с. д.х.н.

Сыроешкина Юлия Сергеевна ИОХ РАН мл.н.с.

Тухбатшин Талгат Ренатович ИОХ РАН старший

ИОХ РАН

ИОХ РАН

Кучеренко Александр Сергеевич ИОХ РАН н.с.

Сиюткин Дмитрий Евгеньевич ИОХ РАН н.с.

Кумпан Екатерина Петровна цинский Уни- (студент ческих испытаний.

Генинг Марина Леонидовна ИОХ РАН н.с. к.х.н Candida albicans. Показано преимущество конъюгатов олигосахаридов, отвечающих фрагменГрачев Алексей Александрович ИОХ РАН н.с. к.х.н Устюжанина Надежда Евгеньевна ИОХ РАН н.с. к.х.н Орлов Николай Владимирович ИОХ РАН н.с. непредельным соединениям Новиков Роман Александрович ИОХ РАН Новиков Максим Александрович ИОХ РАН и циклогекса-1,3-диенов основанстудент) Саликов Ринат Фаритович ИОХ РАН Ревунов Евгений Владимирович ИОХ РАН иссл. зования разработанных методов Фролов Владимир Вячеславович ИОХ РАН иссл. На основе оригинальной карбенасп.) ной технологии получения 2,3дифторнафталина разработаны Любимов Сергей Евгеньевич ИНЭОС РАН Д.х.н., катализаторы для металлос.н.с. комплексного катализа, позволяющие осуществить ранее недоступные реакции асимметрического металлокомплексного гидрирования непредельных прекурсоров -аминокислот.

Все молодые исследователи продолжают свои исследования по выбранным темам на том же рабочем месте, числясь в штате организации.

5. Опыт закрепления молодых исследователей – участников Проекта в области науки, образования и высоких технологий Информация о закреплении молодых исследователей – участников Проекта (зачисление в аспирантуру или принятие на работу в учреждения высшего профессионального образования, научные организации, предприятия оборонно-промышленного комплекса, энергетической, авиационно-космической, атомной отраслей и иных приоритетных для Российской Федерации отраслей промышленности, а также другие используемые формы закрепления кадров). Описание проблем, возникших в ходе закрепления молодых исследователей.

Главный эффект внедрения предварительного моделирования любого вида (как компьютерный скрининг, так и химический) в органическим синтезе – это возможность привлечения к важным проектам молодых научных кадров с небольшим опытом синтетической работы. Молодые исследователи получают готовую структуру для синтеза и их работа становится в значительной мере технической; что отличается от стандартной постановки задачи в медицинской химии, где требуется проработка гигантского количества литературы (что неплохо, но требует времени), а также опыта и интуиции синтетика, которые вырабатываются годами.

Предварительное образование (среднее, высшее) – также важный фундамент, модифицируемый в соответствии с результатами данного госконтракта. В течение отчетного периода разработаны или доработаны 7 спецкурсов по органической химии, физической органической химии и металлоорганической химии, металлокомплексного катализа. С использованием результатов работы по госконтракту переработана программа курса органической химии, читаемого в ВХК РАН и академической группе химфака МГУ, данный учебный курс полностью соответствуют направлению 020100 Химия.

Важно отметить, что в процессе и результате работ по данному госконтракту были организованы:

1. Кафедра фундаментальных проблем химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.

2. Группа Российской академии наук (09) на химфаке МГУ (студенты участвуют в выполнении ГК и получают учебные курсы, дополненные с учетом материалов ГК).

Школьники, студенты и аспиранты – исполнители ГК – участвуют в организованном РАН и Департаментом образования г. Москвы городском Центре непрерывного образования и его отделении в Юго-Западном округе г. Москвы. НОЦ ИОХ РАН принимает непосредственное участие в работе Центра непрерывного образования, курирует Московский химический лицей (школа 1303 г. Москвы). Школьники привлекаются к научной работе непосредственно в лаборатории школы, под руководством сотрудников РАН, и продолжают работу в институте РАН после поступления в вуз, после его окончания в аспирантуре – т.е. мы наблюдаем непрерывное образование в действии.

На основе существующих специализаций НОЦ ИОХ РАН в 2011 г. добавлена еще одна, весьма важная в области преподавания химии: зеленая химия. Эту деятельность НОЦ ИОХ РАН ведет с химическим факультетом МГУ им. М.В.Ломоносова.

Благодаря ранней мотивации обеспечено существенное уменьшение оттока дипломников и выпускников аспирантуры из науки, что мы и наблюдаем последние 5- лет на примере Высшего химического колледжа РАН и, надеемся, позволит переломить тенденции утечки мозгов среди выпускников химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова. В ИОХ РАН закреплено ок. 50 студентов, аспирантов и соискателей - путем зачисления в штат.

Заявленные индикаторы достигнуты и превышены по всем показателям.

6. Перспективы развития исследований (не более 1 стр.) 1) Информация о том, насколько участие в ФЦП способствовало формированию новых исследовательских партнерств. Участвует ли НОЦ в проектах по 7-й рамочной Программе Евросоюза (с указанием названия проектов и перечня партнеров по ним).

В программе Евросоюза не участвовали, будем подавать в 2012 г. Партнер – Институт Пастера (Франция). Название проекта не сформулировано. В общем виде – синтезы анти-кандидных иммуноглобулинов.

2) Краткая информация о проектах НОЦ по аналогичной тематике.

Заявки в РФФИ на 2012 год по биологической активности асимметрических гликольурилов; по расчетным методам м базам данных киназ, по методам синтеза азотсодержащих гетероциклов. С темами госконтракта пересекаются только в общем плане.

3) Информация о том, сотрудничество с какими странами и исследовательскими центрами может способствовать наибольшей отдаче для развития в России технологий в области исследования, а также для выхода российской продукции на региональные и глобальные рынки.

Сотрудничество с Институтом Пастера (Франция) на предмет испытаний полученных веществ in vitro и на животных.

Глобально вопрос о сотрудничестве с зарубежными научными организациями может стоять по вопросам, у нас не решенным по финансовым или бюрократическим причинам – испытания физиологической активности веществ, доведение до производства лекарственной формы или наноразмерного катализатора и пр.

7. Охраноспособные результаты интеллектуальной деятельности (РИД), полученные в рамках исследования, разработки 1) Перечень созданных охраняемых результатов интеллектуальной деятельности 1 Изобрете- Способ получения конъюгатов олигасахаридных ли- Патент 2011129357 Дата подачи: Россия 3 Изобрете- Synthesis of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles in ionic liquids Патент нет Дата подачи: Германия 4 Изобрете- 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигид- Патент 2009143963 2010 Россия ние ро-1H-пирро-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутилкарбамидотиоат, способ его получения и применения 8. Список публикаций в рамках проекта Ю.В. Нелюбина, К.А. Лысенко Н.Н. Махова Г.Г.Чилов ковский В. А.

Куликов А. С., метод получения изомерВАК превращений Стреленко Ю. А., ных 3(4)-нитро-4(3)-RМахова Н. Н. фуроксанов Кулаковская Т. В., А., Нифантьев Н.

Миронов Ю. В., Нифантьев Н. Э.

Грачев, А. А., фантьев, Н. Э.

Ушакова, Н. А., Устюжанина, Н.

Кришна, П., Нифантьев Н. Э.

Семакин А. А.,

thesis of 1,4,6,10-tetra-azaЛ.В., Тарта- adamantanes

ковский В.А.

Кропец А., Скур- acetylated and non-acetylated Infect спи- маннана клеточной стенки грибник Д., Гроут М., oligoglucosamines to produce Immun 78(2):76 сок ковых патогенов рода Candida в Цветков Ы. Е., Ни- conjugate vaccines for bacte- 4-72 (2010) ВАК Кулаковская Т. В., Голубев В. И., Томашевская М. А., Production of Antifungal Cel- Mycopathologia спиКулаковская Е. В., lobiose Lipids by Tri-, 2010, 169, 2, сок –«– чев А. А., Нифантьев Н. Е Сетхи М. К.; БуеттЭтап 4. Скрининг углеводной спенер Ф. Ф. Р.; Кры- Михайлов А. А., Иоффе С. Л., Тартаковский В. А.

Веисс, Н. Н. Икизалп, С. А. Кузнецов, В. В. Семенов Анаников В. П., Белецкая И. П., Старикова З.А.

Залесский С.С., Качала В.В., Белецкая И.П.

Анаников В.П., 1,4-Diiodo-1,3-dienes: Chem. Asian J., спиХазипов О. В., Versatile Reagents in Organic 2011, 6, 306 - сок 33 Залесский С.С., Economic Carbon-Sulfur, Synth., 2011, 8, Белецкая И. П. Systems 36 Анаников В. П., Real size of ligands, reactants J. Mol. Cat. A: спидвумерную корреляционную 1HМусаев Д. Г., and catalysts: Studies of Chem., 2010, сок Колотыркина Н. Г., Анаников В. П.

Тартаковский Тартаковский.

Тартаковский.

Стреленко, В. А. c]циннолин-1,5-диоксидов.

Тартаковский.

А.Ю. Сухоруков, В.А.Тартаковский tris-(-oximinoalkyl)-amines.

Цветков, Н.Э. Ни- tamannoside-protein conjugпечати.

фантьев, и С. Бы- ate - Immunomodulatory жов, Н.Э. Нифантьев 48 М.А. Епишина, И. Henry and Mannich reactions Mendeleev спи- Этап 4. Исследование взаимодейВ. Овчинников, А. of polynitroalkanes in ionic Commun., 2011, сок ствия карбонильных соединений с Супоницкий С.Л. Иоффе, В.А. пирролизидин-3-онов из М. Чураков, Ю. А. зония. Сообщение 4. Синхим., 2011, в ряда для синтеза новых конденсиВАК П. Ди Грегорио, Ц.

Росси, Н. Тинари, С. Иацобелли, Г.А.

Рабинович, Н.Э.

Нифантьев Преображенская, Н.И. Козлова, М.Н.

Порцель, И.Н. антикоагулянтная Коновалова, В.Ю. активности Новиков, Х.-Х. хондроитинсульфатов из Зиеберт, A.C. хрящей морских рыб Шашков, Н.Э.

Нифантьев Анаников В. П.

Белецкая И.П.

Залесский С.С., Белецкая И.П.

Стройлов, Г. Г.

Стройлов, В. protein-ligand binding Ванг, М. Х. Ким, И. тивности К. Ю. Супоницкий Е. Дмитриев, А. Б.

Шереметев.

В. Овчинников, А. 1,4-бис[3(4)-нитрофурТема ков, А. А.; Тартаковский, В. А.

thesis and Stereochemical As- J. Org. Chem., ВАК ний-катиона гетероциклического

Хомутова, Ю. В.

производных гексагидроКленов, А. В. ЛеH-пирроло[1,2-c]имисив, С. Л. Иоффе, Тартаковский Чураков, М. С. ции 3-(N-нитроамино)-4новых циклических полиазот-кисхим., 2011, в лородных систем.

Кленов, А. Ю. фенилфуроксана и его Oпечати Стреленко, В. А. метилового производного с М. Чураков, Ю. А. фосфорным ангидридом в Стреленко, В. А. присутствии нитрилов. НоТартаковский вый способ генерации арилоксениевого иона Кривдин Л. Б., П. А. Беляков, В.

С.Е. Любимов, В.А. Даванков В.Н. Калинин, В.А.

Калинин, В. А. сверхкритическом диоксиде Строганов О.В., Свитанько И.В.

И.Ю., Свитанько 107 Рунихина С.А., Монографии:

1. I. P. Beletskaya, V. P. Ananikov, "The Formation of Csp2-S and Csp2-Se Bonds by Substitution and Addition Reactions Catalyzed by Transition Metal Complexes" in Catalyzed Carbon-Heteroatom Bond Formation, A.K. Yudin (Ed.), WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2011, pp.69 - 118. ISBN: 978-3-527-32428-6.

2. I. P. Beletskaya, V. P. Ananikov, L. L. Khemchyan, "Synthesis of Phosphorus Compounds via Metal-Catalyzed Addition of P-H Bond to Unsaturated Organic Molecules" in Phosphorus compounds: advanced tools in catalysis and material sciences, M. Peruzzini, L. Gonsalvi, (Eds.), Springer, London, 2011, 37, 213-264. ISBN: 978-90-481-3816-6.

3. В.А.Смит, А.Д.Дильман. Основы современного органического синтеза. Бином, 9. Диссертации, представленные к защите в рамках проекта № Ф.И.О. участ- Наименование диссер- Вид дис- Наимено- Номер дис- Дата защиты Краткое описание связи содержания 1 Кузнецов В.В. Синтез, химическая док- Органиче- Д 002.222.01 20 октября Этап 1, тема III. Исследование реакций 2 Самет А.В. Новые подходы к син- док- Органиче- Д 002.222.01 6 апреля Этап 4, тема 3.3: Разработка способов 3 Любимов С.Е. Лиганды фосфитного док- химия эле- Д 002.250.01 12 октября Этап 6, тема 7. Создание новых синтетитипа в реакциях метал- торская ментоорга- 2011 г. ческих методик: оптимизированного Кандидатские:

содержащих функционализированную метиленовую группу при сНовые синтезы на 3 Сыроешкина Синтез азотсодержа- Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 17 декабря Этап 1, тема III. Исследование реакций 5 Стройлов В.С. Моделирование коорди- Канд. 02.00.15, Д 002.222.02 21 декабря Этап 1, тема II. Расчетные методы, донации биологически ак- 02.00.04 2010 г. кинг.

7 Крылов В.Б. Синтез сполна сульфа- Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 Октябрь Этап 2, тема 5: Стереонаправленный 9 Василевский Синтез и трансформа- Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 14 декабря Этап 4, разд. 2: Осуществление реакции 10 Кучуров И.В. Новые экологически Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 09 ноября Этап 4, тема 3: Разработка научных 11 Туманов В.В. Новые подходы к син- Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 07 декабря Этап 4, разд. 2: Осуществление реакции 12 Рынин С.С. Квантово-химическое Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 09 ноября Этап 5, разд. 10: Квантово-химическое дельными сопряженными органическими соединениями 15 Баранов В.В. Разработка подходов к Канд. 02.00.03 Д 002.222.01 15 декабря Этап 6, тема 2: Поиск новых подходов к 10. Выступления на конференциях

Лесив А. В., Хо- on Nitroethane Organic Synthesis, Karpacz, Poland, методов синтеза поли(нитромутова Ю. А., Иоф- 2009, Book of Abstracts, ST 01. фуразанил(нитрофуроксафе С. Л., Тарта- нил)аренов и исследование

4 Кленов М. С., Чу- Образование иона арилок- Всероссийская конференция «Хи- Этап 2, тема IV. Окисление раков А. М., Тарта- сения из N-нитро-O-(4- мия нитросоединений и родствен- спироциклопропансодержаковский В. А. нитрофенил) гидроксила- ных азот-кислородных систем», щих пиразолинов в новый 8 Семакин А. Н., Су- Алифатические нитросо- Всероссийская конференция «Хи- Этап 3. Разработка методов хоруков А. Ю., Ле- единения в синтезе новых мия нитросоединений и родствен- синтеза «несимметричных»

сив А. В., Иоффе С. гетерокаркасных соедине- ных азот-кислородных систем», тетразаадамантанов.

9 Земцов А.А., Левин Сопряжённое присоедине- Всероссийская конференция по Этап 3. Изучение реакции В. В., Дильман А. ния CF3-группы к электро- органической химии, посвященная нуклеофильного присоедиД., Стручкова М. нодефицитным алкенам 75-летию со дня основания Инсти- нения перфторированного 1 Дильман А. Д., Ле- Реакции с участием три- Всероссийская конференция по Этап 5. Развитие общей мевин В. В., Гриценко метилтрифторметилсила- органической химии, посвященная тодологии реакций сопряР. Т., Беляков П. на, промотируемые про- 75-летию со дня основания Инсти- женного присоединения А., Стручкова М. тонными кислотами тута органической химии, Москва, фторсодержащих реагентов в 1 Нифантьев Н. Э. Синтез коньюгированных Всероссийская конференция по Этап 2, тема V и последуюуглеводных вакцин органической химии, посвященная щие этапы: Стереонаправлетию со дня основания Инсти- ленный синтез основных имтута органической химии, Москва, мунологически значимых 1 Крылов В. Б., Синтез и антикоагулянт- Всероссийская конференция по —«— 2 Устюжанина Н. Е., ная активность полисуль- органической химии, посвященная Дрозд Н. Н., Ушако- фатированных линейных 75-летию со дня основания Инстива Н. А., Преобра- олигосахаридов, тута органической химии, Москва, женская М. Е., Ма- родственных фукоидану ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.

каров В. А., Нифан- из водоросли Laminaria — М., 2009, С.239.

1 Гербст А. Г., Вы- Применение искусствен- Всероссийская конференция по —«— 3 бойщик А. А., Гра- ных нейронных сетей для органической химии, посвященная чев А. А., Нифан- анализа ЯМР спектров 75-летию со дня основания Инститьев Н. Э. природных фукоиданов тута органической химии, Москва, 1 Хатунцева Е. А., Новый линкер на основе Всероссийская конференция по —«— 4 Цветков Ю. Е., Су- гексаэтиленгликоля в син- органической химии, посвященная хова Е. В., Нифан- тезе биотонилированных 75-летию со дня основания Инститьев Н. Э. олигосахаридов для изу- тута органической химии, Москва, 1 Титов Д. В., Зорин Изучение стереоселектив- Всероссийская конференция по —«— 5 Р. А., Генинг М. Л., ности циклизации (1-6)- органической химии, посвященная Цветков Ю. Е., Ни- связанных тетрасахари- 75-летию со дня основания Инстифантьев Н. Э. дов. тута органической химии, Москва, 1 Комарова Б.С.; Синтез гликоформы II Всероссийская конференция по —«— 6 Цветков Ю.Е.; внешней области кора ли- органической химии, посвященная Пиер Дж.Б.; Нифан- пополисахарида Pseu- 75-летию со дня основания Инститьев Н.Э. domonas Aeruginosa тута органической химии, Москва, 1 Миняев М.Е.; Рой- Комплексы лантанидов с Всероссийская конференция по Этап 2, тема VI. Разработка 7 терштейн Д.М.; дианионом тетра- органической химии, посвященная препаративного метода синЛысенко К.А.; Глу- фенилэтилена 75-летию со дня основания Инсти- теза гомолигандных 1 Михайлюк А.А.; Комплексы иттрия и лан- Всероссийская конференция по —«— 8 Ройтерштейн танидов с полифенилзаме- органической химии, посвященная Д.М.;, Миняев М.Е.; щенными циклопентадие- 75-летию со дня основания ИнстиЛысенко К.А.; Глу- нильными лигандами тута органической химии, Москва, жанина Н.Е., Граструктурных фрагментов М.Е., Нифантьев M. A. Епишина, А.

таковский, Н. Н. Махова, Ю. Синтез азотсодержащих С. Сыроешкина, Л. гетероциклических систем Петухова, В. В. рения диазиридинового медиаты для синтеза циклопропан-содержащих гетероциклов и гидразонов.

Катализируемое кислотами Льюиса взаимодей- IV Молодежная конф ИОХ РАН, активность в ряду синтезироНовиков Р.А., Тоствие донорно-акцептор- Москва, 11–12 ноября 2010, с. 25 ванных соединений.

7 милов Ю.В.

щения гем-фторхлорцик- IV Молодежная конф ИОХ РАН, золинов в новый класс цикВолчков Н.В., Липлопропанов с раскрытием Москва, 11–12 ноября 2010, с. 147 лических азоксипроизводкинд М.Б., Нефедов 2 Анаников В.П. изучения реакционной 3 Анаников В.П.

3 Анаников В.П.

Анаников В.П.

Н.Э. Нифантьев, М.Л. Генинг, Р.Е. Syntheses towards the 9 на, Е.А. Хатунцева, gated carbohydrate 4 Е. Цветков, Г. Б.

0 Пиер, Н. Э. Нифанtember 1922, Б.С. Комарова, 4 Ю.Е. Цветков, 3 Дж.Б. Пиер, Н.Э.

Нифантьев Устюжанина, А.А. coidan fragments - poForestry Field Station, Finland, SepГрачев, Н. Э. Ни- tential inhibitors of М.Л. Генинг, Н.Ю.

Анисимова, Д.В. Binding of fluorescein 4 Яшунский, Ю.Е. labeled synthetic 7 Цветков, М.В. Ки- (13)-glucans to hutember 1922, 2010 (CТЕНДОВЫЙ селевский, Н. Э. Ни- man dendritic cells фантьев М. Сетхи; Ф. Ф. Р.

Буеттнер; В. Б.

тьев; Р. С. Халтиon Notch EGF Re- USA. (CТЕНДОВЫЙ ДОКЛАД).

вангер; Р. Герардыpeats Щахн; Х. Баккер Е. Пауловиов, Л.

Candida mannan-deri- Proceedings 9th EFIS-EJI Tatra Im- лигандов для создания углеПауловиов, С. Быved oligosaccharide munology Conference, 4-8.09. 2010, водных чипов («GlycoChip»), стрицк, А.А. Кареactivation of murine Strbske Pleso, Slovakia применимых в нанодиагнолин, Ю.Е. Цветков, Ноотропная активность 2- Тезисы докладов VIII ВсероссийАникина Л. В., Виацетиламиноэтил)-4– ской научной конференции с 5 харев Ю. Б., Газиеметил-2,4,6,8-тетраазаби- международным участием «Хива Г. А., Баранов В.

5 фенилимидазолидин-2сов 2011», Москва, 11-15 апреля энантиомеры. Исследование

Abstracts of Scientific Conference

А.Н. Кравченко,

Abstracts of Scientific Conference

Г.А. Газиева, В.В.

“BIOLOGICALLY ACTIVE

Злигостева, Н.Н.

6 Устюжанина, А.А. tion of large oligosacchaSynthesis to Applications, Lyon, 3 Грачев, Н.Э. Ни- rides related to fucoidan Е. Пауловиов, П.

Кертис, М. ХруProceedings 39 Annual Conference Цветков, Н. Э Нифантьев А.А., Гербст А.Г., Шашков А.С., Крылов В.Б.

Карелин, Ю. Е Цветков, Н. Э Нифантьев Н.Э. Нифантьев, А.А. Карелин, Ю.Е.

Киселевскы Е. Пауловиов, П.

Кертис, М.

Цветков, Н. Е Нифантьев А.Г. Гербст, А.А.

фантьев Нифантьев Н.Э., Генинг М.Л., Титов О.Н. Юдина, Грачёв Шашков А.С., Крылов В.Б.

Н.Э. Нифантьев, М.Л. Генинг, Д.В.

Грачев, А.С. Шашков, В.Б. Крылов Н.Э. Нифантьев, Н.Е. Устюжанина, А.С. Шашков, А.Г.

Н.Э. Нифантьев, Н.Е. Устюжанина, Б.С. Комарова, В Б.

нов, А.А. Грачев, А.Г. Гербст, Ю.Е.

Цветков Яшунский Д.В., турно родственных Цветков Ю.Е., (13)-d-глюкану клеточной стенки патогенных Шашков А.С., Нигрибков, включая candida фантьев Н.Э.

Н.Э. Нифантьев, Н.Е. Устюжанина, Н.А. Ушакова, М.Е.

Преображенская, М.И. Билан, А.И.

Усов, Д.О. Цроци, А. Цумаши, А.

Пиццоли, Л. Тотани, Келлы, П. Ди Грегорио, Ц. Росси, Н. Тинари, С.

Иацобелли, Г.А.

Рабинович, А.С.

Шашков, А.Г.

А. Б. Шереметев, Н. С. Александро- О реакции солей нитрозоИзв. АН. Сер. хим., 2009, 57, (2), ва, Т. Р. Тухбатшин, ловых кислот с окислами Беляков

А.Б. Шереметев, structions. Synthesis Chemistry.

Abstract

Book, SeptemН.В. Палысаева of compounds when ber 18-23, 2011. Kazan, Russia,

Этап 5. Развитие общей меП. К. Елкин, В. В. Reaction of diazocar- Book of abstracts, p. 36 Устный тодологии реакций сопряЛевин, А. Д. Диль- bonyl compounds with доклад. International Congress on женного присоединения

Этап 5. Развитие общей меА.Д. Дильман, В.В. тодологии реакций сопряNucleophilic trifluoЛевин, А.А. Зем- Book of abstracts, p. 414. Устный женного присоединения

thesis of Rolipram

5 фе, В. А. Тарта- Lyon, France // Book of Abstracts, p.

1 А. Ю. Сухоруков, энантиоселективному синв химии гетероциклических соедиС.Л. Иоффе, В.А. тезу замещенных пирронений”, 25-30 апреля 2011, г. ЖеТартаковский лидинов и их производлезноводск // Тезисы докладов, Ю. Сухоруков, Ю.

1 Д. Бойко, П. А.

0 Жмуров, С. Л. ИофStereoselective and Kazan, Russia // Book of Abstracts, 7 фе, В. А. ТартаAsymmetric Synthesis p. 214.

ковский 11. Внедрение результатов проекта в образовательный процесс По результатам выполнения настоящего контракта:

После включения методов математического моделирования в практический курс квантовой химии ВХК РАН (2 этап), включения новых воззрений в спецкурсы методов органического синтеза (написан учебник) (1 этап) и базовый курс квантовой химии, в тот же спецкурс органического синтеза добавлен блок реакций в ионных жидкостях, а также блок методов получения олигосахаридов с заранее заданными свойствами. В курсе квантовой химии начато преподавание методов QSAR и математического моделирования на базе докинга и скрининга.

Описанная в этапах 1-3 система докинга и моделирования доложена в августе на сессии Американского химического общества и признана лучшей в мире.

Исполнитель контракта, самый молодой член РАН В.П.Анаников удостоен почетного звания Liebig’s Lecturer, и прочитал в октябре-ноябре 2010г. 9 лекций в лучших университетах Германии. В нашей стране он читает спецкурс по металлокомплексному катализу и, естественно, по материалу, который можно найти во всех этапах отчетов по Госконтракту.

Внедрение ранней профориентации в школу выразилось в организации в 2011 г. центров непрерывного образования г.Москвы, где школьники имеют возможность ранней профориентации, начала исследовательской работы в области фундаментальной химии, и мы их с удовольствием привлекаем, как только они появляются в стенах НОЦ ИОХ РАН, к выполнению работ по ГК.

мия, теоретическая неорганическая химия, Металлокомплексный катализ, Органический синтез, Металлоорганическая химия, информатика в химии, носова) В том числе программы дисциплин: Органическая химия, теоретическая неорганическая и элементоорганическая химия, информатика в химии).

3 050101 Химия. Институт естественных основная об- специа- доработка име- стандарты студенты РФ наук ГОУ ВПО МГПУ. В том числе разовательная литет ющейся анало- третьего по- 4-5 курпрограммы дисциплин: элементоорга- программа гичной про- коления сов ты и методы органического синтеза.) 4 Образовательная программа по химии основная об- Среднее уникальная Школьни- РФ Московского химического лицея (ли- разовательная образо- программа для ки 9- Расчетные методы в химии, ядерный вательной (специализиромагнитный резонанс, специальный ор- профильной ванного лицея) ганический синтез, теоретическая ор- школы ганическая химия.

5 Образовательная программа по химии основная об- Среднее доработка име- Школьни- РФ Руководитель работ по проекту Директор Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН Академик 17 октября 2011 г.

УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ

О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ

В рамках федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы по Государственному контракту от «07» июля 2009 г. № 02.740.11.

СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫХ

ОРГАНИЧЕСКИХ И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С

ЗАДАННЫМИ СВОЙСТВАМИ

Наименование этапа: «Разработка новых методов направленного органического синтеза:

разработка способов получения гетероциклических систем, содержащих несколько различных гетероциклов в молекуле; поиск подходов к разделению рацемических бициклобисмочевин на индивидуальные энантиомеры; исследования каталитических реакций образования связей углерод-гетероатом; разработка методов синтеза нитроловых и нитрозоловых кислот – потенциальных доноров NO и противораковых препаратов; разработка технологий синтеза фторсодержащих материалов. Изучение механизмов нанокаталитических реакций. Исследование строения; испытания прикладной активности и иммунологической эффективности полученных препаратов»

Научный руководитель,

СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ

Исполнители:

_ Раздел 1. Синтез фуразанов с триоктября 2011 г. нитрофенильными заместителями.

химического лицея Раздел 3. Синтез новых Нормоконтролер:

РЕФЕРАТ

Научный отчет состоит из 94 страниц, включает введение, основную часть, заключение, 6 приложений.

Работа по направленному синтезу соединений с заранее заданными свойствами на стадии 6 этапа Государственного контракта заключалась в синтезе и последующей проверке активности соединений с заранее заданными свойствами, а также в практическом применении полученных результатов и защите интеллектуальной собственности.

За отчетный период проведены следующие исследования:

1. Разработан общий метод синтеза ранее практически недоступных гидразинофуразанов на основе моноядерной гетероциклической перегруппировки хлорангидридов 1,2,4-оксадиазолилгидроксамовых кислот с последующим взаимодействием полученных интермедиатов с производными гидразина. Полученные гидразинофуразаны были введены в различные реакции в качестве нуклеофилов, что позволило получить нитро-, азо- и азоксифуразаны, содержащие тринитрофенильный, нитропиразольный и тетразиновый циклы в качестве заместителей. В зависимости от характера структурной цепочки (R-NH-NH-R, R-N=N-R, R-N=N(O)-R) удалось проследить изменения физических свойств (т.пл., растворимость и др.) и термохимических параметров (теплота образования, скорость горения и др.) синтезированных соединений, что позволило планировать синтез новых целевых структур.

Ключевые слова: РЕАКЦИИ В ИОННЫХ ЖИДКОСТЯХ, ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ.

2. Впервые установлено, что рацемические гликольурилы, полученные с использованием (R,S)-N-карбамоил--аминокислот, могут кристаллизоваться в виде конгломератов, и показана принципиальная возможность использования двух методов расщепления конгломератов гликольурилов на энантиомеры : 1) кинетическое разделение с помощью хиральных разделяющих реагентов и 2) кристаллизация конгломератов с использованием заранее синтезированных энантиомерно чистых затравок.

Ключевые слова: БИЦИКЛОМОЧЕВИНЫ, ГЛИКОЛЬУРИЛЫ, НАПРАВЛЕННЫЙ

СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.

3. Разработана новая стратегия синтеза конденсированных производных пирролидина из алифатических нитросоединений. Реализован стерео- и энантиоселективный синтез высокоактивных аналогов препаратов Ролипрам и Циломиласт из нитроэтана.

Ключевые слова: АЛИФАТИЧЕСКИЕ НИТРОСОЕДИНЕНИЯ, ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПИРРОЛИДИНЫ, СИЛИЛИРОВАНИЕ, ФОСФОДИЭСТЕРАЗА.

4. Генерация оксодиазоний-катионов алифатического ряда исследована на доступных моделях ароматического и гетероциклического рядов. Показано, что ион оксодиазония (–N=N=O)+ генерируется из группы –N=N(O)OR (R = Me, i-Pr) под действием сильных кислот (H2SO4, MeSO3H, CF3CO2H) или BF3·Et2O. Этот ион вступает во внутримолекулярную реакцию с соседней трет-бутил-NNO-азоксигруппой, формируя тетразин-1,3-диоксидный цикл, или с соседним фенильным кольцом, образуя [1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолиноксиды.

Ключевые слова: 1,2,3,4-ТЕТРАЗИН-1,3-ДИОКСИДЫ, ЦИННОЛИНЫ, АЗОКСИСОЕДИНЕНИЯ, НИТРАМИНЫ, ИОН ОКСОДИАЗОНИЯ.

5. Предложен удобный способ получения трифторметил-замещенных боратных солей и показаны возможности их синтетического использования в реакции с диазокарбонильными соединениями.

Ключевые слова: ФТОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, БОРАНЫ, ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ, ТРИФТОРМЕТИЛИРОВАНИЕ.

6. Разработаны удобные и эффективные каталитические системы на основе комплексов переходных металлов для проведения реакций присоединения алифатических и ароматических дихалькогенидов к терминальным и интернальным алкинам, а также изучению механизмов каталитических реакций. В качестве объектов исследования выбраны следующие реакции: а) каталитическое стереоселективное присоединение диалкилдихалькогенидов к терминальным алкинам; б) каталитическое присоединение 1,2-дитиана и замещенных 1,2-дитиоланов к терминальным алкинам; в) реакция малоактивных интернальных алкинов с дихалькогенидами. Данные превращения уже активно изучались на предыдущих этапах проекта, однако ключевыми оставшимися вопросами являлось проверка воспроизводимости полученных результатов, масштабируемости и использование в практически важных реакциях. Потенциальное применение синтезированных соединений включает в себя фармакологическую химию и медицинские приложения органической химии, получение лекарственных препаратов и биологически активных соединений, химию красителей и органических функциональных материалов.

Ключевые слова: ГОМОГЕННЫЙ КАТАЛИЗ, НАНОЧАСТИЦЫ, РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ, ЯМР, СЕЛЕКТИВНОСТЬ.

7. С целью поиска новых методов получения нитрозоловых кислот (НзК) изучено взаимодействие оксимов с различными нитрозирующими реагентами (NOCl, NOBF4, NOPF6, NOHSO4, N2O4, N2O5, NO2BF4, NO2PF6, NO2HSO4, HNO3 и др.) при различных условиях. Однако ни в одном из экспериментов выделить НзК не удалось.

Установлено, что при действии указанных выше реагентов на оксимы образуется смесь нитроловых кислот (НК) и продуктов их дальнейшего нитрования или окисления.

Ключевые слова: 1,2,3,4-ТЕТРАЗИН-1,3-ДИОКСИДЫ, ЦИННОЛИНЫ,

АЗОКСИСОЕДИНЕНИЯ, НИТРАМИНЫ, ИОН ОКСОДИАЗОНИЯ.

8. Разработана методология новых технологий синтеза фторированных алкенов, диенов, циклогексенов, циклогексадиенов и фторсодержащих полициклических соединений на основе карбенных реакций и скелетных превращений циклопропановых и циклобутановых структур. В результате проведенных исследований разработаны новые методы и технологии синтеза полифторированных циклогексенов, циклогекса-1,4-диенов и циклогекса-1,3-диенов основанные на термических реакциях циклоприсоединения полифторолефинов к производным бутадиена и последующих превращениях циклоаддуктов. Показана возможность эффективного использования разработанных методов для получения новых фторсодержащих карбо- и гетерополициклических соединений и новых потенциальных компонентов полициклических жидких кристаллов.

Найдены новые методы синтеза фторсодержащих алкенов, алкокси- и гидроксиалкенов, основанные на скелетных каталитических перегруппировках гемфторхлорциклопропанов в присутствии хлористой меди. На основе оригинальной карбенной технологии получения 2,3-дифторнафталина разработаны методы направленного синтеза серии новых соединений в ряду фторированных 2-амино-4нафтил)-6-арилпиримидинов с высоким потенциалом биологической активности.

Ключевые слова: ПОЛИФТОРОЛЕФИНЫ, ФТОРЦИКЛОГЕКСЕНЫ, ФТОРЦИКЛОГЕКСАДИЕНЫ, ФТОРАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЦИКЛОПРОПАНИРОВАНИЕ, ЭПОКСИДИРОВАНИЕ, БИЦИКЛО[4.1.0]ГЕПТЕНЫ, ТРИЦИКЛООКТАНЫ, ФТОРХЛОРЦИКЛОПРОПАНЫ, ФТОРАЛКЕНЫ, ФТОРАЛЛИЛОВЫЕ СПИРТЫ, ФТОРНАФТАЛИНЫ, 2-АМИНО-4,6-ДИАРИЛПИРИМИДИНЫ.

В рамках внебюджетного финансирования:

Механизм каталитических реакций образования связи углерод-гетероатом в рамках атом-экономичных реакций присоединения был исследован методами ЯМР-спектрскопии, масс-спектрометрии и электронной микроскопии.

Ключевые слова: МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ, ЭЛЕКТРОННАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ,

ЯДЕРНЫЙ МАГНИТНЫЙ РЕЗОНАНС.

10. Разработан метод синтеза комплексов лантанидов с моно- и дианионными -разветвленными карбоксилатными лигандами. Исследованы свойства комплексов лантанидов с дианионными лигандаи, в том числе, с применением методов двумерной корреляционной спектроскопии. Синтезирован и структурно охарактеризован ряд новых комплексов лантанидов и иттрия с анионами -разветвленных моно- и дикарбоновых кислот на примерах ди- и трифенилуксусной кислот и 2-алкил и 2арилзамещенных 1,3-диоксоландикарбоновых кислот..

Ключевые слова: ЛАНТАНИДЫ, -РАЗВЕТВЛЕННЫЕ КАРБОКСИЛАТЫ,

ДИФЕНИЛАЦЕТАТ, ТРИФЕНИЛАЦЕТАТ, 1,3-ДИОКСОЛАНДИКАРБОКСИЛАТЫ,

ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ, БУТАДИЕН-1,3, ЯМР- СПЕКТРОСКОПИЯ, КОРРЕЛЯЦИОННАЯ.

11. Осуществлено завершение синтеза и исследование на животных иммунологических характеристик манноолигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана клеточной стенки Candida.

Ключевые слова: МАННАН, ДРОЖЖЕПОДОБНЫЕ ГРИБЫ, CANDIDA ALBICANS,

ОЛИГОМАННОЗИД, КОНЪЮГИРОВАННАЯ ВАКЦИНА, СИНТЕЗ, КОНЪЮГАЦИЯ,

БЕЛОК-НОСИТЕЛЬ BSA, ЛИГАНДНАЯ НАГРУЗКА.

12. С целью выявления зависимости структура-свойство были проведены исследования энергетических, взрывчатых характеристик и термической стабильности некоторых из синтезированных соединений. Установлено, что наиболее термически стабильными являются 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)нитробензолы (ТНР = 176- С), что позволяет рекомендовать их для дальнейших исследований в качестве потенциальных компонентов энергоемких составов.

Ключевые слова: ТЕРМИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ, ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ЗАМЕЩЕННЫЕ НИТРОБЕНЗОЛЫ.

Заключение:

Доведен до логического завершения и внедрен принцип предварительного моделирования в области направленного органического синтеза. Все синтезированные по полученным моделям соединения достоверно проанализированы, их химический состав и структуры доказаны современными методами исследований. Результаты внедрены в учебный процесс как вузов, так и химических лицеев. Осуществлена защита интеллектуальной собственности. Работа по техническому заданию как на данный этап, так и по работе по государственному контракту в целом выполнена полностью, в соотвествии с календарным планом и надлежащего качества.

Реферат ……………………………………………………...…………………………………. Введение ………………………………………………..…………………………………….. Основная часть:

1. Разработка методов синтеза поли-гетероциклических ансамблей, содержащих в качестве заместителей нитрогруппы, с использованием производных гидразинофуразана и исследование влияния длины гибкой мостиковой цепочки, связывающей Поиск новых подходов к разделению рацемических гликольурилов, в том числе, конгломератов, на энантиомеры. Исследование методов 3. селективной кристаллизации одного из энантиомеров с использованием энантиомерно чистых затравок ……………. 4. Синтез новых гетероциклических систем с использованием простейших алифатических нитросоединений 4.2. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими 4.3. системами, для синтеза новых циклических полиазот-кислородных систем. 6. ………………………......

Генерация оксодиазоний-катиона в фуразановом ряду………………………… Генерация оксодиазоний-катиона в фуроксановом ряду………………………..

Получение новых перспективных фторорганических продуктов ………….....

Создание новых синтетических методик: а) каталитическое стереоселективное присоединение диалкилдихалькогенидов к терминальным алкинам; б) каталитическое присоединение 1,2- 7. дитиана и замещенных 1,2-дитиоланов к терминальным алкинам; в) вовлечение в реакцию малоактивных интернальных алкинов и создание соответствующего оптимизированного синтетического 8. метода для проведения реакций с высокими выходами и стереоселективностью …………………………….……… Разработка методов синтеза нитроловых и нитрозоловых кислот на основе взаимодействия оксимов ароматических и гетероароматических карбонильных соединений с окислами азота ……………………….……….. 8.1. Разработка новых методов и технологий синтеза фторсодержащих карбо- и гетероциклических соединений на основе карбенных реакций и скелетных превращений фторсодержащих алициклических соединений и использование их в направленном синтезе перспективных биологически активных веществ и материалов для новой техники ……………...…………….……………..… 8.2.

Разработка новых методов и технологий синтеза фторированных циклогексенов и циклогексадиенов и их использование в синтезе перcпективных 8.3. компонентов фторсодержащих полициклических жидких кристаллов и Разработка новых методов получения функциональных фторалкенов на основе карбенных реакции и каталитических скелетных перегруппировок 9. гем-фторхлорциклопропанов……………………………………………….……..

Использование технологии карбенного синтеза 2,3-дифторнафталина для получения фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидинов – новых 10.

Внебюджетные исследования Структурное исследование полученных нано-размерных металлокомплексов 11. двумерную спектроскопию ЯМР, сканирующую электронную микроскопию и масс-спектрометрию ……………………………………………………….

12. лигандами с использованием метода ЯМР-спектроскопии, включая методики, использующие широкополосную гетероядерную развязку для Изучение активности синтетических вакцинных препаратов на мышах и кроликах, выбор наиболее эффективных соединений для доклинических и клинических испытаний ……………………………………………………...

Исследование энергетических, взрывчатых характеристик и термической стабильности синтезированных соединений с целью выявления зависимости структура-свойство ……………………………………………………...........

Заключение ……………………………………………………………………………........... Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д ………………………………………………………………………………… Приложение Е ………………………………………………………………………………… Обозначения и сокращения.

В настоящем отчете о НИР применяют следующие сокращения:

ИЖ: Ионная жидкость.

ПАВ: Поверхностно-активное вещество.

ДМСО: Диметилсульфоксид.

ВВЕДЕНИЕ

Сформулированная фундаментальная задача:

• улучшение степени предсказуемости биологической активности продуктов органического синтеза; достижение необходимого результата меньшими временными и материальными затратами является одной из основных экономических и методологических проблем синтетической химии. Способ ее решения – априорное, до какого-либо эксперимента, определение строения необходимого продукта, вида и степени его активности.

Основное отличие методологии органического синтеза, реализованной в данном проекте, является планирование органического синтеза на основании предварительного моделирования и априорного определения активности или других заданных свойств для синтезируемых соединений. Таким образом, самая дорогостоящая часть химического эксперимента - синтез - происходит целенаправленно; резко сокращается количество "слепого" эксперимента и проверки активности синтезированных веществ, следовательно, общая стоимость исследований. В отличие от большинства подобных работ, структура активного вещества никак не определена заранее. Иными словами, она может быть любой, поскольку ее моделирует экспертная система прогнозирования свойств.

На предыдущих этапах выполнения госконтракта осуществлено моделирование и последующий направленный синтез, данный этап посвящен по большей части окончательной доводке методов и экспериментальной проверке полученных биологически активных веществ.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. Разработка методов синтеза поли-гетероциклических ансамблей, содержащих в качестве заместителей нитрогруппы, с использованием производных гидразинофуразана и исследование влияния длины гибкой мостиковой цепочки, связывающей гетероциклические фрагменты, на свойства включающих их молекул.

В то время, как аминофуразаны уже около полувека активно используются в качестве исходных соединений в целенаправленном синтезе (биологически активные соединения, энергоемкие материалы, светочувствительные ингредиенты и др.), гидразинофуразаны (ГФ) остаются практически не исследованными. Опубликовано лишь пять статей, касающихся химии ГФ. Трудности, возникающие при их получении, очевидно, сдерживают развитие химии этих полифункциональных соединений.

На схеме 1 представлена наиболее гибкая методология, позволяющая получать различным образом замещенные ГФ. В этой схеме моноядерная гетероциклическая перегруппировка является тем этапом, на котором происходит одновременное формирование фуразанового цикла и инсталляция гидразинового заместителя. Именно такой подход мы использовали в своей работе для получения исходных ГФ.

Схема 1 – Общая схема синтеза гидразинофуразанов (ГФ) Проведенное нами исследование показало, что в действительности представленная последовательность превращений имеет большое количество ограничений. Тем не менее, несколько производных 3-амино-4-гидразинофуразана удалось получить с приемлемыми выходами. Рисунок1 демонстрирует примеры соединений, которые были подвергнуты дальнейшим исследованиям.

Наличие в этих соединениях заместителя (или защитной группы) либо при амино, либо при гидразиногруппах позволило разработать селективные методы их использования для конструирования целевых молекул. Так, при наличии свободной гидразиновой группы в молекуле был получен ряд производных на основе трансформации именно этого фрагмента (Схема 2). Как видно из схемы, гидразиновый фрагмент может выступать либо как нуклеофил в реакциях SN2 замещения, либо реагировать с карбонильными соединениями.

Схема 2 – Примеры использования 3-гидразино-4-формиламинофуразана в синтезе.

Соединения, содержащие аминогруппы и NH-NH фрагменты (некоторые представлены на Рисунок1 и схеме 2), были подвергнуты окислению. Использование одно- и двухэлектронных окислителей, обладающих различными окислительновосстановительными потенциалами, позволило получить на основе ГФ разнообразные нитро-, азо- и азоксифуразаны. Некоторые из полученных соединений представлены на Рисунок2.

Рисунок 2 – Нитро-, азо- и азоксифуразаны, синтезированные из ГФ На основе ГФ также синтезирован ряд солей и комплексных соединений, представляющих потенциальный интерес в качестве энергоемких соединений.

Использование различного сочетания последовательностей реакций позволило получить серии соединений, пригодных для изучения зависимостей структура-свойства.

Так, например, были получены соединения, где, при прочей идентичности, изменялась степень окисления N-N-фрагмента (R-NH-NH-R, R-N=N-R, R-N=N(O)-R), или же планомерно накапливалось количество повторяющихся звеньев. Эти изменения позволяют проследить изменения физических свойств (т.пл., растворимость и др.) и термохимических параметров (теплота образования, скорость горения и др.) в зависимости от структурных факторов.

Литература:

1 Г. А. Газиева, П. В. Ложкин, В. В. Баранов, А. Н. Кравченко, Н. Н. Махова, «4,5Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции -уреидоалкилирования N-карбоксиалкил-, N-гидроксиалкил- и N-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 4. -Уреидоалкилирование N-(2-ацетиламиноэтил)мочевин». Изв. Акад. Наук, Сер. хим., 2010, № 3, 628-632.

2 А.Н. Кравченко, «Химия гликольурилов и их аналогов» III Международная конференция "Химия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня рождения А.Н. Коста. Москва, МГУ, 18-21 октября 2010 г., П- 3 Аникина Л. В., Вихарев Ю. Б., Газиева Г. А., Баранов В. В., Кравченко А. Н.

Ноотропная активность 2-(2-ацетиламиноэтил)-4–метил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина», г. Уфа, 6-8 апреля 2010, с.102-103.

2. Поиск новых подходов к разделению рацемических гликольурилов, в том числе, конгломератов, на энантиомеры. Исследование методов кинетического разделения с использованием хиральных разделяющих реагентов, а также методов, основанных на селективной кристаллизации одного из энантиомеров с использованием энантиомерно чистых добавок.

Известно, что если лекарственный препарат представляет собой рацемат, то за конкретную фармакологическую активность отвечает только один из энантиомеров.

Второй энантиомер, как правило, является просто балластом, хотя в ряде случаев он обладает активностью иного типа, либо даже оказывается токсичным. Поэтому как при синтезе хиральных фармакологически активных соединений, так и при производстве лекарственных препаратов в фармацевтической промышленности уделяется большое внимание разработке методов разделения рацематов на энантиомеры. Поскольку синтезированные в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН производные гликольурилов, обладающие нейротропной активностью, также являются рацематами, то необходимо было разработать методы их разделения на индивидуальные энантиомеры.

Для разделения рацематов на энантиомеры используют несколько подходов.

Одним из самых распространенных методов является использование хиральных разделяющих реагентов, которые образуют диастереомерный аддукт с энантиомером, обладающим тем же знаком оптического вращения. Затем полученный аддукт очищают кристаллизацией от примеси второго диастереомера и путем соответствующих химических превращений выделяют чистый энантиомер.

Второй подход, который применяется для рацемических соединений, способных кристаллизоваться в виде конгломератов (смеси энантиомерно чистых кристаллов), основан на использовании энантиомерно чистых затравок в процессе кристаллизации рацематов. Использование затравок приводит к преимущественной кристаллизации энантиомера с тем же знаком оптического вращения с небольшой примесью второго энантиомера, от которого избавляются простой кристаллизацией. А из маточного раствора, обогащенного вторым энантиомером, последний выпадает в осадок после добавления новой порции рацемической смеси.

Поскольку многие производные гликольурилов, особенно содержащие фрагменты аминокислот, способны кристаллизоваться как конгломераты, то для разделения рацемических гликольурилов были использованы оба подхода. Исследования были начаты с разделения производных гликольурилов, склонных к образованию конгломератов при кристаллизации.

1. Этот подход к разделению рацемических гликольурилов проводили при исследовании конгломератообразования рацемических N--карбамоилгликольурилов, полученных в условиях диастереоспецифичного синтеза, который приводит только к одному из двух диастереомерных рацематов. В конденсацию вводили (R,S)-N--карбамоиламинокислоты 1a-c и ДГИ 2a,b и получили диастереомерные гликольурилы 3a+3b, 3c+3d, 3e+3f, причем реакцию осуществляли с 3 мольным количеством HCl (схема 1).

COOH COOH

1 R3= CH2CH2SMe (a), 2 R4=H (a), i-Pr (b), Pr (c). Me (b).

Детальное изучение процессов кристаллизации полученных соединений из H2O, MeOH, i-PrOH и смеси H2O:i-PrOH в соотношении 7:3 позволило получить кристаллы, удовлетворяющие требованиям РСА (таблица 1).

Таблица 1 – Кристаллизация гликольурилов из различных растворителей.

п/п Гликольурил («+» - получены кристаллы пригодные для проведения РСА) Данные РСА показывают, что рацематы 3a+3b и 3e+3f кристаллизуются в пространственной группе P212121, что говорит о способности этих соединений образовывать конгломераты (Рисунок1 и Рисунок2). Рацемат 3c+3d кристаллизуется в пространственной группе Pna21 и не образует конгломерата (Рисунок3).

Рисунок 2 – Общий вид молекулы энантиомера 3e.

На примере полученного нами конгломерата 3a,b был изучен процесс селективного разделения кристаллов на энантиомеры с помощью введения в 0,073 моль/л раствор конгломерата в Н2О заранее синтезированной затравки 3a (в количестве 5%).

Через 2ч получили 1й осадок с [ ]20 = 4,05° (c 2, 1N NaOH), через 48ч выделили второй осадок с [ ]D = 0,10° (c 2, 1N NaOH). С учетом заранее измеренных углов вращения плоскости поляризации света для 3a - ( [ ]20 = 15,10° (c 2, 1N NaOH) и для 3b ( [ ]20 = (-)15,10° (c 2, 1N NaOH) можно сделать вывод о том, что уже при первой кристаллизации первый осадок в значительной степени обогащен энантиомером 3a. После второй кристаллизации был получен практически чистый энантиомер 3а Литература.

1. А. Н. Кравченко, В. В. Баранов, Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, И.С. Бушмаринов, Ю. В. Нелюбина, «Синтез и изучение нейротропной активности энантиомеров и рацемата 2-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]-4-метилтиобутановой кислоты», Биоорг химия, 2011 г (в печати).

2. А. О. Финогенов, М. А. Епишина, И. В. Овчинников, А. С. Куликов, Н. Н. Махова, «Синтез изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)]нитробензолов нитрованием соответствующих изомерных1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)] бензолов», Изв. АН, Сер. хим., 2011, 332-337.

3. Т. И. Годовикова, О. А. Ракитин, Л. И. Хмельницкий, Успехи химии, 1983, 52, 777.

3. Синтез новых гетероциклических систем с использованием простейших алифатических нитросоединений.

Разработка новых стратегий синтеза стереохимически сложных насыщенных гетероциклических соединений является актуальной задачей в современном органическом синтезе и в медицинской химии. В частности, конденсированные производные пирролидина I (Рисунок 1), синтезу которых посвящен этот этап проекта, являются известными фармакологически активными соединениями, а также входят в состав многих природных соединений. Например, продукты 1, 2 и 3 (Рисунок 1), предложенные компанией GlaxoSmithKline, являются высокоактивными ингибиторами фосфодиэстеразы IVb, более активными чем применяемые препараты Ролипрам и Циломиласт. Однако синтезы продуктов 1 – 3, разработанные GlaxoSmithKline, являются нестереоселективными и приводят к смесям диастереомеров в соотношении близком к эквимолярному.

Рисунок 1 – Высокоактивные ингибиторы фосфодиэстеразы – производные пирролидина.

На предыдущем этапе проекта нами был разработан эффективный и стереоселективный путь синтеза шестичленных циклических эфиров оксимов 4, содержащих функционализированную метильную группу при С-3, исходя из нитроэтана и других доступных предшественников. Эти производные были далее использованы для синтеза целевых диастереомерно чистых продуктов типа I.

Схема 1 – Общий подход к стереоселективному синтезу циклических эфиров оксимов.

На первом этапе была решена проблема стереоселективного восстановления двойной связи C=N в циклических эфирах оксимов 4. Так, их восстановление цианоборогидридом натрия в уксусной кислоте приводит к тетрагидро-2Н-1,2-оксазинам 5 с хорошими выходами в виде единственных стереоизомеров с транс-расположением заместителей при С-3 и С-4 (Схема 2).

Схема 2 – Стереоселективное восстановление С,N-двойной связи в эфирах оксимов 4.

Продукты 5 можно рассматривать в качестве непосредственных удобных предшественников весьма важной группы гетероциклов - замещенных пирролизидинонов 6, содержащих два или три стереоцентра в молекуле (Схема 3). Вещества этого типа известны как ценные интермедиаты в полном синтезе пирролизидиновых алкалоидов (например, псевдогелиотридана, изоретронеканола и платинецина). Кроме того, многие пирролизидиноны сами обладают высокой биологической активностью, в частности нейротропным действием.

DMSO DMSO

Схема 3 – Стереоселективный синтез новых конденсированных азотсодержащих гетероциклов.

Разработанный путь синтеза пирролизидинонов 6a,б (Схема 3) включает гидрогенолиз тетрагидрооксазинов 5a,б. Восстановительный разрыв связи N–O запускает доминопроцесс (Схема 3), приводящий сначала к замыканию пирролидинового, а затем и пирролидонового циклов. Декарбоксилирование получающихся при этом пирролизидинонов при кипячении с бромидом натрия во влажном диметилсульфоксиде с высокими выходами дает целевые гетероциклы 6a,б как индивидуальные диастереомеры.

Строение этих ранее не описанных продуктов было надежно подтверждено данными элементного анализа и ЯМР спектроскопии 1Н, 13С, DEPT, COSY, HSQC и NOESY.

Относительное расположение заместителей в изомерах пирролизидинонов 6 определено по характеристическим взаимодействиям в двумерных спектрах ЯМР NOESY.

Разработанный нами подход к синтезу замещенных пирролизидинонов 6 из нитроэтана может быть успешно использован для синтеза продуктов c известной биологической активностью. Это было продемонстрировано на примере стереоселективного синтеза вышеупомянутых ингибиторов фосфодиэстеразы IVb 1 – 3.

Полная схема предлагаемого нами синтеза ингибиторов 1 – 3 приведена на Схеме 4.

Схема 4 – Общий подход к дизайну конденсированных гетероциклов 1 – 3.

Исходными реагентами являются альдегид 7, который можно получить из изованилина, нитроэтан и этилвиниловый эфир. По методике, разработанной проф.

Денмарком, эти реагенты превращаются в две стадии в 4,6-транс-диастереомер циклического нитроната 9 – ключевого интермедиата в синтезе всех трех целевых молекул. Путем разработанных нами ранее процедур силилирования и нуклеофильного замещения этот нитронат трансформируется в функционализированные циклические эфиры оксимов 10. Их двухступенчатое восстановление ведет к 2функционализированным пирролидинам 11, которые путем циклизаций превращаются в целевые диастереомерно чистые продукты. Таким образом, известные ингибиторы ФДЭ IVb 1 – 3 были получены стереоселективно в 7 стадий с общими выходами 23%, 18% и 22%, соответственно, из нитроэтана и изованилина. Литературные схемы их синтеза менее эффективны по выходам продуктов (17% на 7 стадий для продукта 1, 2% на стадий для продукта 2 и 5% на 6 стадий для продукта 3), кроме того, они являются нестереоселективными.

Достоинством разработанной нами стратегии синтеза ингибиторов ФДЭ IVb является возможность ее реализации в асимметрическом варианте за счет введения хиральной вспомогательной группы к атому С-6 оксазинового цикла на стадии [4+2] циклоприсоединения нитроалкена 8 к хиральному виниловому эфиру. В этом случае проблема энантиоселективности сводится к стереоселективности процесса циклоприсоединения. Кроме того, при таком подходе хиральный спирт может возвращаться на стадии восстановления связей NO в дигидрооксазине 2. Следует отметить, что реализация асимметрического синтеза вышеуказанных ингибиторов ФДЭ IVb необходима для выявления наиболее активного энантиомера каждого из препаратов (как правило, биологическое действие энантиомеров различно).

Проф. С. Денмарк подробно изучил [4+2]-циклоприсоединение хиральных виниловых эфиров к нитроалкенам. В этих работах виниловые эфиры ()- и (+)-транс-2фенилциклогексанола зарекомендовали себя в качестве наиболее эффективных хиральных вспомогательных групп, приводящих к соответствующим циклическим нитронатам с высокой стереоселективностью. Поэтому именно виниловый эфир транс-2фенилциклогексанола выбран нами в качестве 2-компоненты для синтеза хирального нитроната 12.

Синтез хиральных виниловых эфиров 13 осуществлен путем катализируемой Hg(OAc)2 реакции перевинилирования коммерческих (+)- или ()-транс-2фенилциклогексанола (98% ee) этилвиниловым эфиром при комнатной температуре.

Катализируемое тетрахлоридом олова сочетание нитроалкена 8 с хиральными (+) и () виниловыми эфирами 13 привело к соответствующим нитронатам (+) и ()-12 с высоким выходом (Схема 5). При этом из четырех возможных стереоизомеров наблюдалось образование только двух с заметным преобладанием одного из них (соотношение изомеров 13 : 1). Эти диастереомеры могут быть легко разделены методом колоночной хроматографии (нитронаты (+) и ()-12 выделяются с de98% по данным 1Н ЯМР спектроскопии на частоте 600 МГц. По данным одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР установлено, что оба диастереомера имеют транс-расположение заместителей при атомах С-4 и С-6, т.е. являются фациальными изомерами. Таким образом, реакция циклоприсоединения винилового эфира фенилциклогексанола 13 к нитроалкену 8 протекает с исключительной экзо-селективностью и высокой фациальной селективностью. Следует отметить, что хиральный транс-2-фенилциклогексанол может быть частично регенерирован из минорного изомера нитроната 12’ путем его каталитического гидрирования и последующего отделения азотистых продуктов на кислой ионообменной смоле (Схема 6, уравнение (1)).

Силилирование энантиомерных нитронатов (+)-12 и (–)-12 смесью триметилсилилбромида с триэтиламином привело к довольно лабильным хиральным бромметил-оксазинам 14 (14’) с выходом 39% и регенерации части исходных нитронатов 12 (35%) (Схема 5). Последние могут быть возвращены в процесс силилирования. После двух циклов экспериментальный выход целевых бромидов 14 (14’) составил 52%. Однако в процессе силилирования наблюдалась частичная эпимеризация аномерного углерода С-6, вероятно происходящая под действием триметилсилилбромида. В результате бромиды 3 образуются в виде смеси нужного 4,6-транс-14 и минорного 4,6-цис-14’ изомеров (соотношение 2.9 : 1.0). Также в реакции выделяется небольшое количество свободного хирального транс-2-фенилциклогексанола (22%), который вероятно отщепляется от аномерного центра С-6 в кислых условиях. Изомеры 14 и 14’ легко разделяются методом колоночной хроматографии на силикагеле. Ненужный минорный изомер бромида 14’, подобно нитронату 12’, может быть подвергнут каталитическому гидрированию для регенерации хирального транс-2-фенилциклогексанола (Схема 6, уравнение (2)). Схема 6 – Частичная регенерация вспомогательных хиральных субстратов.

Нуклеофильное замещение атома брома в каждом из продуктов (+) и (–)- соответственно на остаток диметилмалоната с хорошим выходом приводит к дигидрооксазинам (+) и (–)-15. Восстановление каждого из них цианоборогидридом натрия в уксусной кислоте с количественным выходом дает тетрагидрооксазины (+) и (–)Последние образуются исключительно в виде 3,4-транс-изомеров.

Каталитическое гидрирование каждого из энантиомеров тетрагидрооксазина 16 на никеле Ренея привело к смеси изомерных пирролизидинонов 18 и высвобождению хиральной вспомогательной группы в виде транс-2-фенилциклогексанола (Схема 5).

Вероятный механизм этого процесса включает гидрогенолиз связи N–O, отщепление хирального фенилциклогексанола от полуацеталя, циклизацию и восстановление результирующего альдимина с образованием пирролидина 17 и его лактамизацию в продукты 18. Последние без выделения были подвергнуты декарбоксилированию при кипячении во влажном диметилсульфоксиде с бромидом натрия, что привело к целевым пирролизидинонам (+)-1 и (-)-1 с выходом 79% на две стадии из тетрагидрооксазинов 16.

При этом из (+)-16 был получен (–)-1, а из (–)-16 получен (+)-1. Углы оптического вращения энантиомеров 1, полученных в (+) и (–)-сериях близки по абсолютному значению и противоположны по знаку. Выход регенерированных хиральных (+) и (–)транс-2-фенилциклогексанолов на этой стадии составил 89%.

Установление абсолютной конфигурации стереоцентров в пирролизидинонах (+)- и (–)-1 стало отдельной научной задачей. Для конечных продуктов (+)-1 и (–)-1, равно как и для хиральных полупродуктов 12, 14, 15 и 16 не удалось получить кристаллов, пригодных для рентгеноструктурного анализа. Лишь когда вся синтетическая последовательность была повторена на рацемическом транс-2-фенилциклогексаноле (Схема 5, рацемическая серия), удалось получить РСА с кристаллов рацемического тетрагидрооксазина rac-16 (Рисунок 2). Это позволило достоверно определить относительную конфигурацию всех пяти стереоцентров в молекуле 16 и установить соответствие между абсолютной конфигурацией исходно взятого хирального фенилциклогексанола и конечного энантиомера продукта 1: из ()-(1R,2S)-2фенилциклогесанола был получен (+)-(7R,7aR)-1, а из (+)-(1S,2R)-2-фенилциклогесанола был получен ()-(7S,7aS)-1.

Итак, предложенный первый энантиодивергентный синтез ингибиторов ФДЭ IVb (+) и (–)-1 из изованилина и нитроэтана включает 9 стадий (8 стадий в самой длинной линейной последовательности) и приводит к целевым продуктам с общим выходом около 16%. Биологические испытания этих образцов в будущем позволят определить какой из энантиомеров пирролизидинона 1 является более активным ингибитором и, соответственно, более перспективен для дальнейшего продвижения к клиническим испытаниям.

Таким образом, стратегия силилирования алифатических нитросоединений является эффективным способом получения конденсированных производных пирролидинов как в диастереомерно-, так и в энантиомерно чистой форме.

1. M. F. Brackeen, D. J. Cowan, J. A. Stafford, F. J. Schoenen, J. M. Veal, P. L. Domanico, D. Rose, A. B. Strickland, M. Verghese, P. L. Feldman, J. Med. Chem., 1995, 38, 4848-4854.

2. J. Hart, Y.-M. Tsai, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 8209-8217.

3. S. E. Denmark, A. Thorarensen, Chem. Rev., 1996, 96, 137-166.

4. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими системами, для синтеза новых циклических полиазот-кислородных систем.

Введение. Задача генерации ионов оксодиазония на алифатических системах является многоплановой. Моделью для исследования могли бы служить олефины А, содержащие азокси-трет-бутильную группу в соседнем положении. При взаимодействии этой группы с ионом оксодиазония могут получаться 1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксиды В.

X NNO X N O

Предшественниками соединений А могли бы быть нитрамины 1.

В ароматическом ряду ранее нами были разработаны методы синтеза бензотетразин-1,3-диоксидов (БТДО) реакцией 2-(трет-бутил-NNO-азокси)-Nнитроанилинов с нитрующими1,2 (N2O5, NO2BF4) и фосфорилирующими3 (P4O10, PCl5) реагентами. Предполагаемый механизм этих реакций включает образование интермедиатов С при реакции нитраминной группы с нитрующими или фосфорилирующими реагентами, превращение этих интермедиатов в ионы оксодиазония и реакцию последних с соседней азоксигруппой (схема 1).

NN NNO N O

Схема 1 – Общий подход к генерации оксодиазониевых катионов ароматического ряда.

Однако в алифатическом ряду, как это показано на примере соединения 1, нитраминная группа при двойной связи может легко превращаться в нитриминную (см.

соединение 1’), генерация иона оксодиазония из которой невозможна. Эту проблему можно решить, если в качестве предшественника иона оксодиазония использовать Оалкилированные нитрамины типа 2.

Y N Y N Y N

Схема 2 – Способ образования оксодиазониевых катионов алифатического ряда.

Мы полагаем, что процесс образования ионов оксодиазония из О-алкилированных нитраминов и их последующую циклизацию с образованием 1,2,3,4-тетразин-1,3диоксидов целесообразно изучить сначала на соединениях ароматического ряда.

Итак, основная цель настоящей работы — изучить возможность циклизации Оалкиловых производных 2-(трет-бутил-NNO-азокси)-N-нитроанилинов в бензотетразиндиоксиды (БТДО) при действии сильных кислот или BF3·Et2O. В качестве модельных соединений выбраны О-метиловые производные незамещенного и бромзамещенных 2трет-бутил-NNO-азокси)-N-нитроанилинов, а также О-изопропиловое производное 2трет-бутил-NNO-азокси)-5-бром-N-нитроанилина. Также возможность генерации иона оксодиазония из О-алкилированных нитраминов будет исследована в ряду фуроксана и фуразана.

4.1. Генерация оксодиазоний-катиона в бензольном ряду.

Синтез исходных соединений. Метилирование нитраминов 3а-с диазометаном в эфирном растворе при 20 °C с высокими выходами приводит к смеси О- и N-метиловых производных 4а-с и 5а-с в соотношении близком к 1 : 1 (схема 3, табл. 1), которые разделили с помощью препаративной ТСХ. По данным ЯМР 1Н O-метиловые соединения 4а-с представляют собой смесь двух геометрических изомеров по метокси(оксидо)диазенильной группе (см. табл. 1). По аналогии с О-метилированными нитраминами4 основному изомеру соединений 4a-c можно приписать E-конфигурацию.

Схема 3 – Метилирование орто-нитрамино-арилен-диазеноксидов диазометаном.

Таблица 1 – Взаимодействие нитраминов 3a-c с диазометаном Мольные соотношения продуктов 4а-c и 5а-c определены по спектрам ЯМР 1H.

Выходы в расчете на выделенный продукт. Конверсия 3а-c полная.

Серьезным недостатком получения О-метиловых соединений 4а-c из нитраминов реакцией с диазометаном является образование значительных (до 50%, см. табл. 1) количеств побочных N-метиловых соединений 5а-с. В тоже время известно, что алкилирование серебряных солей нитраминов вторичными и третичными галогеналкилами (напр., i-PrBr, 1-бромадамантаном)5 приводит исключительно к продуктам О-алкилирования.

Мы провели алкилирование Ag-соли нитрамина 3b изопропилбромидом в MeCN и в Et2O (схема 4, табл. 2). Реакция с 10-ти кратным избытком i-PrBr в MeCN при 20 °C проходит за 24 дня и приводит к смеси O-изопропиловых соединений 4b' и 5b' в соотношении ~5 : 1, которые разделены с помощью препаративной ТСХ. Реакция в Et 2O идет медленнее (35 дней), но приводит к образованию только продукта О-алкилирования 4b' (выход 71%) практически в виде единственного геометрического изомера. По аналогии с известными О-алкилированными нитраминамиError: Reference source not found группе –N=N(O)Oi-Pr соединения 4b' можно приписать E-конфигурацию.

Схема 4 – Конфигурация О-алкилированных нитраминов.

Таблица 2 – Синтез O- и N-изопропиловых соединений 4b' и 5b' Продолжительность реакции.

Выходы в расчете на выделенный продукт.

Структура О-алкиловых производных 2-(трет-бутил-NNO-азокси)-Nнитроанилинов 4a-c и N-метиловых соединений 5а-с подтверждена спектрами ЯМР 1H, C, 14N. В спектрах ЯМР 13C этих соединений проведено полное отнесение сигналов с помощью двумерных 1H–13C корреляций (HMBC и HSQC).



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра химии и естествознания УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ Концепции современного естествознания Основной образовательной программы по направлению 032300.62 Регионоведение Благовещенск 2012 УМКД разработан к.х.н., доцентом кафедры химии и естествознания, С.А.Лесковой (степень, звание,...»

«Вестник ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА Российской Академии наук Информационный бюллетень № 1-2 (137- 138) январь-февраль 2010 г. В номере: Наши поздравления История геронтологии ПРЕЗИДИУМ Научные встречи Рецензия на книгу ПРАВЛЕНИЯ ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО Предстоящие конференции Книжная полка ОБ ЩЕСТ ВА п р и РАН Диссертации по геронтологии и гериатрии Пpезидент: В.Н. АНИСИМОВ ПРЕМИИ ГЕРОНТОЛОГИЧЕСКОГО ОБЩЕСТВА МОЛОДЫМ УЧЕНЫМ пpофессор, д.м.н., Подведены итоги конкурса на лучшую работу по геронтологии...»

«Обязательный экземпляр документов Архангельской области. Новые поступления. Октябрь-декабрь 2009 год. Содержание: ЕСТЕСТВЕННЫЕ НАУКИ ТЕХНИКА СЕЛЬСКОЕ И ЛЕСНОЕ ХОЗЯЙСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЕ. МЕДИЦИНСКИЕ НАУКИ. ФИЗКУЛЬТУРА И СПОРТ ОБЩЕСТВЕННЫЕ НАУКИ. СОЦИОЛОГИЯ. СТАТИСТИКА Статистические сборники ИСТОРИЧЕСКИЕ НАУКИ ЭКОНОМИКА ПОЛИТИЧЕСКИЕ НАУКИ. ЮРИДИЧЕСКИЕ НАУКИ. ГОСУДАРСТВО И ПРАВО Политические наук и. Юридические науки Сборники законодательных актов региональных органов власти и управления ВОЕННОЕ...»

«У ВэйСииь Энциклопедия целебного чая. - СПб: Издательский Дом Нева, 2005.- 320 с: ил. ISBN 5-7654-4299-4 Новая книга профессора, доктора китайской медицины, академика У ВэйСиня рассказывает об истории культуры чая, о чайных традициях разных стран, а также о технологии производства различных типов чая (белого, зеленого, желтого, красного, черного). Автор описывает лечебные свойства чая и предлагает широкому кругу читателей тысячелетний опыт китайской медицины по применению чая. Предложенная...»

«Полная исследовательская публикация _ Тематический раздел: Теоретическая и компьютерная химия. Регистрационный код публикации: pho16 Подраздел: Физическая органическая химия Примечание: Биографические сведения авторов смотри в Бутлеровских сообщениях. 2002. Т.2. №6. 31. (код pho5) Предыдущее сообщение этой серии смотри в Бутлеровских сообщениях. 2004. Т.5. №1. 1. (код pho15) Следующее сообщение этой серии смотри в Бутлеровских сообщениях. 2004. Т.5. №3. 14. (код pho17) УДК 547.68+541.124/128...»

«Пояснительная записка Статус документа Рабочая программа разработана на основе авторской программы О.С. Габриеляна, соответствующей федеральному компоненту государственного стандарта среднего (полного) общего образования и допущенной Министерством образования и науки Российской Федерации (О.С.Габриелян Программа курса химии для 8-11 классов общеобразовательных учреждений – 4-е издание, стереотипное – М.: Дрофа, 2007.). Авторской программе соответствует учебник: Химия 11 класс профильный уровень...»

«Учреждение образования Брестский государственный университет имени А.С. Пушкина БИОЛОГИЯ Программа вступительного испытания для специальности II ступени высшего образования (магистратуры) 1-31 80 01 Биология 2013 г. СОСТАВИТЕЛЬ: С. В. Зеркаль, доцент, кандидат биологических наук, доцент кафедры ботаники и экологии учреждения образования Брестский государственный университет имени А.С. Пушкина. РЕЦЕНЗЕНТЫ: В. Н. Босак, доцент кафедры инженерной экологии и химии учреждения образования Брестский...»

«СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ (МГC) INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARTIZATION, METROLOGY AND SERTIFICATION (ISC)     ГОСТ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ                   КЛАССИФИКАЦИЯ ОПАСНОСТИ ХИМИЧЕСКОЙ ПРОДУКЦИИ ПО ВОЗДЕЙСТВИЮ НА ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ Основные положения Настоящий проект стандарта не подлежит применению до его принятия   Москва Стандартинформ 2011  ГОСТ (проект, первая редакция) Предисловие Цели, основные принципы и основной порядок проведения работ по межгосударственной...»

«Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации Российское респираторное общество Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ) ИНФЕКЦИОННОЕ ОБОСТРЕНИЕ ХОБЛ: ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ Пособие для врачей Москва - 2005 Коллектив авторов: Чучалин А.Г. Академик РАМН, профессор, директор НИИ пульмонологии Минздравсоцразвития РФ, главный терапевт Минздравсоцразвития РФ Синопальников А.И....»

«Природа так обо всем позаботилась, что повсюду ты находишь чему учиться Леонардо да Винчи 1 ПРОГРАММА СЕМИНАРА Суббота, 15 июня 2013 г. Деловой Центр Ангстрем (РЕПНОЕ) 9:00–11:00 Сессия: Возможные биологические основы глобального кризиса ВОЕЙКОВ Владимир Леонидович доктор биологических наук, профессор, заместитель заведующего кафедры биоорганической химии, МГУ им М.В. Ломоносова 11:00–11:20 Кофе-пауза Имитационная игра: 11:20–13:00 Рыболовство и устойчивое развитие Д. Медоуз, Д. Шеннон (США)...»

«ВЫДАЮЩИЙСЯ ХИМИК-АНАЛИТИК В. А. Баровский*, И. А. Тарковская Центр исследований научно-технического потенциала и истории науки им. Г.М. Доброва, Национальной академии наук Украины Киев ** Научный и инженерно-технологический центр биотехнических систем Сонар Национальной академии наук Украины Киев Анатолий Кириллович Бабко стоит среди украинских ученых-химиков в одном ряду с А.И.Бродским, А.В.Думанским, А.И.Киприяновым, Ю.К.Делимарским, чьи имена составляют гордость украинской химической науки....»

«2011 ББК 26.233 УДК 551.5 А92 Атлас облаков / Федер. служба по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды (Росгидромет), Гл. геофиз. обсерватория им. А.И. Воейкова ; [Д. П. Беспалов и др. ; ред.: Л. К. Сурыгина]. – Санкт-Петербург : Д’АРТ, 2011. – 248 с. ISBN 978-5-905264-03-0. I. Беспалов, Д. П., сост. II. Сурыгина, Л. К., ред. III. Главная геофизическая обсерватория им. А. И. Воейкова (Санкт-Петербург) Авторы: Д. П. Беспалов, А. М. Девяткин, Ю. А. Довгалюк, В. И. Кондратюк, Ю. В....»

«Федеральное агентство по образованию Сыктывкарский лесной институт — филиал ГОУ ВПО Санкт-Петербургская государственная лесотехническая академия имени С. М. Кирова КАФЕДРА ХИМИИ ОБЩАЯ И НЕОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ (разделы: Общая химия и Общая химия и химия элементов) СБОРНИК ОПИСАНИЙ ЛАБОРАТОРНЫХ РАБОТ для подготовки дипломированного специалиста по направлениям 655000 Химическая технология органических веществ и топлива специальности 240406 Технология химической переработки древесины и 656600 Защита...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Тверской государственный университет Биологический факультет Кафедра экологии В.Е.Домбровская ЭКОНОМИКА ПРИРОДОПОЛЬЗОВАНИЯ Учебно-методический комплекс для студентов биологического факультета специальности БИОЭКОЛОГИЯ 4 курс Утверждено на заседании кафедры экологии (протокол № от г.) Зав. кафедрой А.С.Сорокин Тверь, 2012 ПОЯСНИТЕЛЬНАЯ ЗАПИСКА Дисциплина...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Амурский государственный университет Кафедра Геологии и природопользования УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ДИСЦИПЛИНЫ Геохимические методы поисков Основной образовательной программы по специальности 130301.65 Геологическая съемка, поиски и разведка месторождений полезных ископаемых, для очной и заочной в сокращенные сроки форм обучения...»

«УДК 547. 1'13 СЕЛЕКТИВНОЕ ГЕТЕРОГЕННО-КАТАЛИТИЧЕСКОЕ ОКИСЛЕНИЕ С-Н-СВЯЗЕЙ НЕКОТОРЫХ УГЛЕВОДОРОДОВ СИСТЕМОЙ ДИАЦЕТАТ МЕДИ (II) — ТРЕТ-БУТИЛГИДРОПЕРОКСИД — КИСЛОРОД ВОЗДУХА В.А. Додонов, Т.И. Зиновьева Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского Посвящается доброй памяти учителя и коллеги Вильяма Александра Уотерса, члена Королевского общества (Великобритания) Углеводороды (этилбензол, изопропилбензол, циклогексан) окисляются кислородом воздуха в присутствии систем Cu(OAc)2 –...»

«Статья была опубликована в издании Consilium Medicum (2008 / том 3 / №3) Оптимизация лечения впервые выявленных больных туберкулезом легких на основе принципов доказательной медицины В.Ю. Мишин Кафедра фтизиопульмонологии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава Проблема клинического излечения впервые выявленных больных туберкулезом легких является приоритетной для отечественной фтизиат рии [1, 2]. Это связано с тем, что излечение данного контингента пациен тов предотвращает развитие неизлечимых хронических...»

«Ю.А. Устынюк С.З. Вацадзе Лекции по органической химии 2 ПРЕДИСЛОВИЕ Уважаемый читатель! Перед Вами первая из серии Лекций по органической химии, адресованная тем, кто начинает изучать эту науку - студентам химических факультетов университетов и других высших учебных заведений химического профиля. Она основана на материалах двухсеместровых лекционных курсов, которые авторы ряд последних лет читают на Химическом факультете МГУ. По нашему замыслу, подобно английской серии Primers in Organic...»

«МИНИСТЕРСТВО СЕЛЬСКОГО ХОЗЯЙСТВА РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ АГРАРНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ УТВЕРЖДАЮ Декан факультета перерабатывающих технологий доцент А.И. Решетняк _ 2013 г. РАБОЧАЯ ПРОГРАММА Технохимический контроль сельскохозяйственного дисциплины: сырья и продуктов переработки для специальности 110305.65 Технология производства и переработки сельскохозяйственной продукции...»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ НАУК ГОСУДАРСТВЕННОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВСЕРОССИЙСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИСТИТУТ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННОЙ РАДИОЛОГИИ И АГРОЭКОЛОГИИ (ГНУ ВНИИСХРАЭ) ОЦЕНКА РАДИОЛОГИЧЕСКОЙ И ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЗАЩИТНЫХ МЕРОПРИЯТИЙ, ОБЕСПЕЧИВАЮЩИХ ПРОИЗВОДСТВО НОРМАТИВНО ЧИСТЫХ ПРОДУКТОВ ПИТАНИЯ НА ПРИМЕРЕ ТЕСТОВЫХ СЕЛЬСКИХ НАСЕЛЕННЫХ ПУНКТОВ Информационный буклет Обнинск-2010 УДК [574:539.1.04]:614.876 Авторский коллектив ГНУ Всероссийский...»




 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.