WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Pages:     | 1 | 2 || 4 |

«МИХЕЕВ В. С. МЕДИЦИНСКАЯ БИОЛОГИЯ И ГЕНЕТИКА КЛЕТКИ ЧАСТЬ 1 ПОВЕРХНОСТНЫЙ АППАРАТ КЛЕТКИ Содержание: 1. Введение 2. Общая характеристика клетки 3. Структура и функции ...»

-- [ Страница 3 ] --

АТФазной активностью обладает цитоплазматический домен -субъединицы, трансмембранный домен которой формирует канальную систему для транспорта Na+и К. Структура и локализация -субъединицы в БЛС таковы, что гидролиз АТФ ее цитоплазматическим доменом приводит к AT Na из клетки, а К+ - в клетку.

При этом на один рабочий цикл (одну молекулу АТФ) выводится 3 иона Na+ и вводится иона К+, т.е. данный насос является электрогенным. Таким образом, работа -субъединицы не только формирует два разнонаправленных градиента ионов (Na+ больше во внеклеточной среде, К+ - в гиалоплазме), но и приводит к поляризации плазмалеммы (избыток катионов с ее наружной стороны).

Созданный насосом электрохимический градиент Na используется клетками для вторичного AT или создания потенциала действия (возбуждения) в нервных и мышечных клетках. Скорость работы насоса может достигать 100000 циклов/мин.

Как оказалось, - и -субъединицы насоса не имеют отношения к активному антипорту Na+ и К+. Взаимодействуя между собой и с -субъединицей, они формируют канальные системы, через которые в клетку транспортируются глюкоза и аминокислоты. Эта система активируется изменением конформации -субъединицы, те. при AT ионов Na+ и К+, сопряженном с гидролизом АТФ.

Интенсивность работы Na/К-насоса может быть изменена действием определенных химических веществ, и эту особенность используют в медицинской практике. Так, для усиления сердечных сокращений (сократительной функции кардиомиоцитов) используют сердечные гликозиды (например, препараты растения наперстянки), которые подавляют активность Na/К-насоса.

Ингибирование насоса вызывает гипополяризацию плазмалеммы кардиомиоцитов и, в свою очередь, накопление в них ионов Са, используемых для сокращения клеток сердечной мышцы. Однако препараты наперстянки одновременно нарушают функции желудочно-кишечного тракта и органа зрения.

Действие ряда анестетиков, используемых при хирургических операциях для обезболивания и наркоза, основано на том, что они, встраиваясь в билипидный слой плазмалеммы нейронов, усиливают интенсивность работы Na+/K+-Hacoca. Это приводит к гиперполяризации плазмалеммы и, как следствие, блоку возникновения и проведения болевых нервных импульсов.

Известны наследственные болезни, причина которых - изменение активности Na/K-АТФазы. Овалоцитарная анемия, или овалоцитоз, обусловлена усиленной активностью насоса, число единиц которого в эритроцитах достигает 600. Дефицит ионов Na+ в эритроцитах вызывает СТ молекул воды в плазму крови, в результате чего эритроциты изменяют свою форму становятся овальными.

При некоторых наследственных формах ожирения обнаруживается пониженная активность Na+/K+-нacoca. Одним из объяснений этой корреляции является то, что для работы насоса требуется большое количество молекул АТФ (около 30% всей клеточной АТФ). Если насос работает постоянно с меньшей интенсивностью, затраты АТФ существенно снижаются. Это, в свою очередь, приводит к уменьшению масштабов энергетического обмена в клетках и возникновению избытка глюкозы в организме. Одним из способов утилизации этого избытка является трансформация глюкозы в жиры, которые депонируются в клетках жировой ткани, вызывая симптомы ожирения.

Кроме антипортных АТФаз существуют и пассивные антипортные переносчики. Такой вид сопряженного транспорта осуществляет, например, анионный переносчик, или капнофорин, обнаруживаемый в большом количестве в мембране эритроцитов. Данный переносчик способен к ПТ ионов Сl-, НСО3-, НРО42- и SO22-, однако наибольшую специфичность он проявляет в отношении антипорта Сl- и НСО3-. Огромное количество молекул капнофорина в плазмалемме эритроцитов обусловлено тем, что они обеспечивают эффективный транспорт диоксида углерода.

Капнофорин представляет собой крупный (порядка 96 кДа) полипептид, включающий несколько грансмембранных альфа-спиральных участков, формирующих анионный канал.

Цитоплазматический домен переносчика имеет центры связывания с белками цитоскелета, гемоглобином и ферментами гликолиза. Наружный домен капнофорина гликозилирован - содержит углеводные компоненты, которые являются антигенными детерминантами нескольких систем групп крови В мембране эритроцитов анионный переносчик представлен в виде гомодимеров, количество которых составляет около 50 тыс., причем каждый протомер димера обладает способностью к антипорту анионов со скоростью до 50000 циклов в секунду.

Образовавшийся в тканях диоксид углерода очень быстро (3-4 мс) диффундирует в плазму крови и путем СТ проникает в эритроциты. Только 8% молекул газа транспортируется к легким в растворенном виде плазмой крови. Поступивший в эритроциты диоксид углерода частично связывается молекулами гемоглобина и транспортируется к легким в связанной форме.

Основное количество газа (80%) превращается в анион НСО3 (гидрокарбонатанион).

В эритроцитах содержится фермент карбоангидраза, который катализирует реакцию взаимодействия диоксида углерода с молекулами воды, в результате чего образуется угольная кислота (СО2 + Н2О - Н2СО3). Угольная кислота в водном растворе ершу диссоциирует на протон и гидрокарбонат-анион (Н2СОз - Н+ + НСОз-). Образующиеся протоны взаимодействуют с молекулами оксигемоглобина, способствуя диссоциации от него кислорода, после чего кислород диффундирует в плазму крови и ткани. Таким образом, диссоциация угольной кислоты и протонирование гемоглобина приводят к увеличению концентрации иона НСОз- в гиалоплазме эритроцитов.

Накапливающиеся в эритроците гидрокарбонат-анионы быстро выводятся по градиенту концентрации в плазму крови с помощью капнофорина. Этот антипортер фактически обменивает каждый гидрокарбонат-анион на анион Сl, так как концентрация Сl в плазме крови выше, чем в гиалоплазме эритроцитов. Анионы НСО3- транспортируются плазмой крови в легочные капилляры, где вновь с помощью капнофорина попадают в эритроциты, обмениваясь на ионы Сl, где на основе обратной реакции трансформируются в диоксид углерода.

Появление в эритроцитах гидрокарбонат-аниона приводит к депротонированию гемолобина, после чего он приобретает способность присоединять молекулы кислорода, превращаясь в оксигемоглобин. Освободившиеся протоны взаимодействуют с НСОз -, в результате чего образуется угольная кислота, которая с помощью той же карбоангидразы расщепляется на молекулы воды и диоксида углерода.

Диоксид углерода свободно диффундирует через БЛС плазмалеммы эритроцитов в плазму крови, откуда через стенки легочных капилляров и альвеол (легочных пузырьков) поступает в легкие и удаляется при выдохе.

Таким образом, в легочных капиллярах протекают процессы, обратные происходящим в тканевых капиллярах, что обеспечивается обратимостью Функционирования анионного антипортера капнофорина и эритроцитарного фермента карбоангидразы.

Карбоангидраза представлена и в плазмалемме эпителиальных клеток легочных капилляров, так что превращение НСОз- в СO2 может осуществляться и без транспорта гидрокарбонат-аниона в эритроциты - непосредственно в плазме крови, проходящей через капилляры легких.

СТ, ПТ и AT подвержены частицы и молекулы малых и средних размеров.

При этом СТ и ПТ осуществляются по законам диффузии - протекают «по градиенту концентрации». Благодаря этому, эти два вида транспорта часто объединяют общим названием «пассивный транспорт», подразделяя его на простую диффузию и облегченную диффузию. AT не подчиняется законам диффузии, протекая «против градиента концентрации», и поэтому требует энергетических затрат со стороны клетки. Рассмотренные механизмы транспорта не могут обеспечить поступление в клетку или вывод из нее крупных органических соединений, макромолекул типа биополимеров, не говоря о более сложных, надмолекулярных структурах. Эта проблема решается с помощью принципиально иного вида транспорта, осуществляемого ПА клетки.

Транспорт в мембранной упаковке, или цитоз, характеризуется тем, что на определенных его стадиях транспортируемые вещества находятся внутри мембранных пузырьков, т.е. окружены мембраной, имеют мембранную упаковку.

По направлению транспорта в отношении клетки, различают 3 вида цитоза:

эндоцитоз (транспорт в клетку), экзоцитоз (транспорт из клетки) и трансцитоз, или диацитоз (транспорт через клетку).

Эндоцитоз может осуществляться различными механизмами, в связи с чем выделяют 3 его варианта: фагоцитоз, макропиноцитоз и микропиноцитоз. При данных вариантах эндоцитоза транспортируемое вещество при поступлении в клетку окружается участком плазмалеммы и оказывается в цитоплазме внутри мембранного пузырька.

Фагоцитозу подвергаются крупные молекулы и частицы, размер которых составляет 1 мкм и более. В результате фагоцитоза формируется мембранный пузырек с транспортируемой частицей, который называют фагосомой.

Образование фагосомы является сложным процессом, требующим затрат энергии со стороны клетки - при дефиците АТФ в клетке фагоцитоз не осуществляется.

Фагоцитоз представляет собой вид индуцируемого транспорта, зависящий от взаимодействия фагоцитируемой частицы с определенными компонентами ПА клетки. Такое специфическое взаимодействие (узнавание) - обеспечивается наличием в составе ПА клетки набора определенных интегральных белков или гликопротеинов, получивших название рецепторов фагоцитоза. Эти рецепторы связывают соответствующие им участки фагоцитируемой частицы детерминанты фагоцитоза. Таким образом, фагоцитозу подвергаются только те частицы, которые содержат на своей поверхности детерминанты, узнаваемые рецепторами фагоцитоза в ПА данной клетки.

Первый этап фагоцитоза представляет собой опосредованное рецепторами распознавание клеткой фагоцитируемой частицы. Разнообразие рецепторов у данной клетки может быть большим, но доказано, что фагоцитируется не любая крупная частица. Этап распознавания (взаимодействие «рецептордетерминанта») является энергонезависимым, т.е. протекает без затрат АТФ клеткой.

Связывание рецепторами соответствующих детерминант индуцирует второй этап фагоцитоза - формирование фагосомы. Данный этап является АТФзависимым и блокируется в условиях дефицита этого макроэрга. Образование фагосомы не происходит и при действии на клетку цитохалазинов, которые вызывают деполимеризацию актиновых МФ. Оба факта указывают на участие в формировании фагосомы АМС. Фагосома образуется путем формирования выростов ПА клетки - псевдоподий (ложноножек), которые обволакивают фагоцитируемую частицу со всех сторон.

В основе этого процесса лежит взаимодействие клеточных рецепторов с детерминантами фагоцитоза на частице, благодаря чему псевдоподии перемещаются по частице и смыкаются над ней. В результате такого движения, механизм которого называют «застежкой молнии», фагоцитируемая частица оказывается внутри сформировавшейся фагосомы.

Условием нормального протекания фагоцитоза является достаточное количество детерминант, расположенных по всей поверхности фагоцитируемой частицы. Если это условие не выполняется (например, детерминанты сконцентрированы в одном районе частицы), фагоцитоз может начинаться, но не завершается образованием фагосомы. Такая ситуация обозначается как незавершенный фагоцитоз, или абортивный фагоцитоз. Незавершенный фагоцитоз наблюдается и в том случае, если клетка пытается фагоцитировать структуру очень большого размера, сравнимого с размером самой клетки.

У высших многоклеточных организмов, включая человека, способностью к фагоцитозу в норме обладают только определенные клетки, в первую очередь, клетки иммунной системы. Высокой фагоцитарной активностью характеризуются 2 вида лейкоцитов: нейтрофилы и макрофаги, которые объединяют термином «фагоциты». Кроме них, ограниченной способностью к фагоцитозу обладают эозинофилы (вид лейкоцитов) и В-лимфоциты.

Осуществлять фагоцитоз могут и клетки, не относящиеся к иммунной системе.

Это свойство обнаружено, в частности, у эндотелиоцитов (клеток эпителия капилляров) и нефроцитов (клеток эпителия почечных канальцев).

На основе фагоцитоза осуществляется защитная функция организма. Вопервых, фагоциты способны уничтожать чужеродные клетки, например, бактериальные, обеспечивая один из элементов защиты от инфекционных заболеваний. Аналогичная ситуация характерна и для чужеродных макромолекулярных токсинов (ядов), фагоцитоз которых препятствует отравлению организма. Во-вторых, фагоциты могут уничтожать состарившиеся, изменившиеся или поврежденные клетки собственного организма. Так, у человека макрофаги ежедневно избавляют организм от 100 млрд, эритроцитов, утративших свои функции.

Дефекты фагоцитоза у человека приводят к иммунодефицитным состояниям организма - повышенной чувствительности к бактериальным и вирусным инфекциям. Наследственные формы таких аномалий вызывают предрасположенность к хроническим инфекционным заболеваниям. В частности, известна наследственная аномалия, в результате которой фагоциты теряют способность к фагоцитозу из-за дефекта АМС. Люди с такими дефектными фагоцитами имеют повышенную чувствительность к инфекционным болезням.

Блок фагоцитоза может быть обусловлен и наследственными дефектами рецепторов, узнающих антигенные детерминанты бактериальных клеток или вирусов. Эта особенность приобрела свое значение в эволюции некоторых паразитических микроорганизмов. В ходе естественного отбора их поверхностные детерминанты (антигены) видоизменяются таким образом, что не узнаются рецепторами фагоцитоза. В результате такие микробы избегают взаимодействия с фагоцитами и становятся сильно патогенными для организма, в котором они паразитируют.

Внутриклеточные паразиты (вирусы, бактерии, простейшие) используют фагоцитоз как способ проникновения в клетке организма-хозяина. В таких случаях они способны блокировать внутриклеточные механизмы своего уничтожения, которые существуют в фагоцитирующей их клетке.

Макропиноцитоз - это процесс эндоцитоза отдельных макромолекул, размеры которых составляют десятые доли мкм. Как и фагоцитоз, макропиноцитоз является АТФ-зависимым, однако этот вариант эндоцитоза не требует участия АМС. В частности, цитохалазины, разрушающие актиновые МФ и тем самым блокирующие фагоцитоз, не оказывают влияния на процесс макропиноцитоза.

Для инициации макропиноцитоза, как и фагоцитоза, необходимо взаимодействие транспортируемой макромолекулы с высокоспецифичными к ней рецепторами, рецепторами макропиноцитоза. Благодаря этому макропиноцитоз называют также опосредуемым рецепторами эндоцитозом, хотя участие рецепторов универсальная характеристика всех вариантов эндоцитоза. Исключением является жидкостнофазный эндоцитоз неспецифическое, пассивное включение низкомолекулярных внеклеточных веществ в формирующийся с помощью рецепторов мембранный пузырек.

Макропиноцитоз происходит в специализированных участках ПА клетки, так называемых окаймленных ямках, суммарная площадь которых составляет около 2% площади ПА. Окаймленные ямки представляют собой небольшие и неглубокие впячивания плазмалеммы, в которых сконцентрированы рецепторы макропиноцитоза. В периферической гиалоплазме ямок находится большое количество молекул белка клатрина, взаимодействующих с мембранными белками и формирующих клатриновое окаймление ямки.

На первом этапе макропиноцитоза, этапе узнавания, происходит связывание транспортируемых макромолекул специфичными к ним рецепторами.

При этом высокая концентрация рецепторов именно в ямках позволяет связать большое количество соответствующих макромолекул в одной ямке. В результате концентрация молекул в ямках превышает концентрацию этих же молекул вне ямок более чем в 1000 раз.

Таким образом, концентрирование рецепторов макропиноцитоза в ямках резко увеличивает эффективность этого вида транспорта на фоне его высокой селективности. Как и в случае фагоцитоза, первый этап макропиноцитоза является АТФ-независимым.

Связывание большого количества транспортируемых молекул рецепторами служит сигналом для формирования мембранного пузырька, макропиносомы.

Конкретно, происходит активация специфической протеинкиназы, с помощью которой осуществляется фосфорилирование белков окаймления ямки клатринов, для чего используются молекулы АТФ. Фосфорилированные клатрины приобретают способность к полимеризации, взаимодействуют друг с другом и белками плазмалеммы в ямке. В частности, к цитоплазматическому домену рецепторов макропиноцитоза присоединяется белок адаптин, с которым и связываются клатрины.

Сложная структура клатринов такова, что в результате их полимеризации формируется жесткая клатриновая сферическая структура с шестиугольными ячейками. Так как полимеризующиеся клатрины связаны с мембранными белками, ямка сначала углубляется, а затем «превращается» в мембранный пузырек диаметром порядка 150 нм.

Завершение полимеризации клатрина приводит к отделению от ПА клетки мембранного пузырька, внутри которого находятся связанные рецепторами макромолекулы. Снаружи такой пузырек (макропиносома) покрыт «клатриновой шубой» - сферической структурой с шестиугольными ячейками, образованной полимеризовавшимися молекулами клатрина. Благодаря этому, макропиносомы на данной стадии называют окаймленными пузырьками. Поскольку полимеризация клатрина требует участия протеинкиназы, использующей в качестве донора фосфатных групп молекулы АТФ, процесс формирования окаймленных пузырьков является АТФ-зависимым и не происходит в условиях дефицита АТФ.

Таким образом, и фагоцитоз, и макропиноцитоз требуют затрат АТФ со стороны клетки, однако механизмы использования этих макроэргов различны.

Кроме этого, с формальной точки зрения, фагоцитоз осуществляется путем «выпячивания» участка ПА клетки, тогда как макропиноцитоз реализуется на основе «впячивания» участка ПА клетки.

После формирования окаймленного пузырька происходит удаление его клатринового окружения с помощью фермента «раздевающей» АТФа-зы. Она, гидролизуя молекулы АТФ, деполимеризует клатрины, которые возвращаются в периферическую гиалоплазму новых окаймленных ямок. Таким образом, и этот этап макропиноцитоза является АТФ-зависимым.

Дальнейшая судьба макропиносомы определяется тем, что в ее мембране оказывается большое число рецепторов, попавших в нее при формировании пузырька. Количественные оценки указывают на присутствие в окаймленной ямке около 1000 рецепторов разной специфичности. Кроме того особенностью макропиноцитоза является то, что он осуществляется клетками практически непрерывно. В частности, наиболее активные в этом отношении клетки за мин эндоцитируют приблизительно 3% площади своего ПА, т.е. за 30 мин способны «поглотить» почти весь ПА. Это создает две общеклеточных проблемы: постоянное сокращение площади ПА и возникновение дефицита рецепторов макропиноцитоза в ПА.

Обе эти проблемы решаются благодаря тому, что в клетках существуют особые мембранные цистерны, которые называют «цистернами спасения». Они локализуются в гиалоплазме района окаймленных ямок. В составе мембраны цистерны спасения и макропиносомы имеются белки слияния (фузионные белки, фузогены), которые вызывают слияние мембран макропиносомы и цистерны спасения. В результате этого образуется единая мембранная структура, внутри которой оказывается транспортируемые молекулы, связанные с рецепторами макропиноцитоза. Слияние мембран макропиносомы и цистерны спасения происходит с участием ацилпротеинов Rab4 и Rab5, которые обладают функциями ГТФаз.

В мембране цистерны спасения имеются протонные насосы (Н+-АТФазы), которые постоянно «закачивают» в полость цистерны ионы водорода, так что в ней создается кислая среда (рН = 5-6). В такой среде происходит диссоциация транспортируемых макромолекул и рецепторов, в результате чего рецепторы становятся свободными. Свободные рецепторы концентрируются в определенном участке мембраны цистерны, из которого формируется мембранный пузырек с рецепторами. Этот пузырек отшнуровывается от цистерны спасения и встраивается в ПА клетки путем слияния с плазмалеммой.

Таким образом, наличие цистерны спасения обеспечивает, с одной стороны, возвращение эндоцитированных рецепторов в ПА клетки, рециклирование рецепторов. С другой стороны, так как рециклирование рецепторов осуществляется с помощью мембранных пузырьков, клетка восстанавливает и площадь ПА, уменьшающуюся при эндоцитозе. Считается, что аналогичный механизм возврата рецепторов может функционировать и при фагоцитозе.

Что касается транспортируемых макромолекул, они выводятся из цистерны спасения внутри другого мембранного пузырька. Этот транспортный пузырек отшнуровывается от цистерны спасения и направляется с помощью ТТС по своему назначению - сливается с определенными эндомембранами с помощью ГТФазы Rab7.

С помощью макропиноцитоза в клетку постоянно поступают определенные олиго- и полимеры, используемые в различных целях. Некоторые из них расщепляются в лизосомах до мономеров, которые необходимы в процессах биосинтеза, другие выполняют свои специфические регуляторные функции.

Таким же путем в клетки транспортируются и некоторые биологически важные низкомолекулярные вещества, не имеющие специфических пассивных или активных переносчиков в плазмалемме. В частности, с помощью макропиноцитоза в клетки поступают ионы железа Fe3+, необходимые, например, для энергетического обмена, происходящего в митохондриях.

В плазме крови ионы Fe3+, поступившие из пищи, связываются специальным белком трансферрином. В ПА клеток имеются рецепторы трансферрина, специфически связывающие комплекс трансферрин-Fe 3+ и тем самым индуцирующие макропиноцитоз в его обычном варианте.

После попадания в цистерну спасения ионы Fe 3+ в кислой среде диссоциируют от трансферрина, который в данных условиях остается связанным со своим рецептором и вместе с ним возвращается в ПА клетки.

Здесь, во внеклеточной (менее кислой) среде, трансферрин отсоединяется от своего рецептора, вновь приобретает способность связывать Fe 3+ и включается в новый цикл макропиноцитоза. Таким образом, в данном случае цистерна спасения обеспечивает рециклирование не только рецепторов трансферрина, но и самого железо-связывающего транспортного белка.

Макропиноцитозом во все клетки организма транспортируется холестерол.

Хотя клетки обладают способностью к самостоятельному синтезу холестерола, основная его масса секретируется гепатоцитами (клетками печени) в виде особых комплексов - липопротеидов низкой плотности (ЛНП). ЛНП представляют собой мембранные пузырьки диаметром порядка 22 нм, стенка которых образована монослоем фосфолипидов. В полости такого пузырька содержится до 1500 молекул ацилхолестерола (эфира холестерола и жирной кислоты), составляющих сердцевину ЛНП.

В липидном монослое ЛНП имеется молекула интегрального белка с наружным доменомдетерминантой, которую могут связывать специфические рецепторы ЛНП, расположенные в плазмалемме клеток. При достаточном количестве холестерола в клетке число таких рецепторов в ПА минимально. Однако если у клетки возникает потребность в холестероле, она индуцирует синтез рецепторов ЛНП и их встраивание в плазмалемму. Рецептор ЛНП, оказавшись в ПА клетки, связывает своим наружным доменом белковую детерминанту ЛНП, и образовавшийся комплекс «плавает» в БЛС плазмалеммы до тех пор, пока не попадет в окаймленную ямку.

Оказавшись в окаймленной ямке, комплекс «ЛНП-рецептор ЛНП» индуцирует макропиноцитоз, опосредуемый клатрипами, и поступает в цистерну спасения, где происходит диссоциация ЛНП и рецепторов ЛНП. Рецепторы ЛНП рециклируются, а ЛНП в составе пузырьков попадает в лизосомы путем слияния мембран этого органоида и грансиортного пузырька. Здесь ацилхолестерол сердцевины гидролизуется, и образовавшиеся молекулы холестерола выводятся из лизосомы в гиалоплазму.

В настоящее время обнаружено более 25 различных рецепторов, способных индуцировать макропиноцитоз. Наследственные дефекты таких рецепторов приводят к двум важным для клеток и организма последствиям. Во-первых, в такой ситуации возникает внутриклеточный дефицит определенных веществ, необходимых клетке для нормального осуществления своих функций. Вовторых, эти вещества начинают накапливаться во внеклеточной среде, что также, как правило, нарушает нормальные функции клеток и организма.

Наследственные аномалии трансферрина (эндоцитируемого белкапереносчика железа) приводят к внутриклеточному дефициту ионов Fe3+ и, как следствие, к резкому снижению уровня энергетического обмена в митохондриях, проявляющегося дефицитом АТФ. В результате этого усиливаются процессы гликолиза с образованием большого количества молочной кислоты, токсичной для большинства клеток, в первую очередь мышечных и нервных.

Так как ионы Fe3+ являются необходимым компонентом гемоглобина, наследственные дефекты рецепторов трансферрина (или самого трансферрина) могут быть одной из причин железодефицитной анемии (нарушения функции эритроцитов, обусловленного недостатком в них ионов Fe3+).

Наследственные нарушения структуры и функций рецепторов ЛНП вызывают повышение концентрации холестерола (ЛНП) в плазме крови, особенно если, большое количество стерола поступает с пищей. При определенных условиях это приводит к формированию на стенках кровеносных сосудов специфических липоидных «бляшек». Образование большого количества таких бляшек в кровеносных сосудах является причиной серьезного заболевания атеросклероза.

Опосредованный рецепторами эндоцитоз используется некоторыми вирусами как способ проникновения в клетки хозяина. Такие вирусы имеют наружную оболочку в виде БЛС, содержащего специфические вирусные белки. Одни из этих белков обеспечивают взаимодействие с соответствующими белками (рецепторами) ПА клетки-мишени, а другие - слияние БЛС вирусной оболочки и плазмалеммы клетки.

В простейшем случае, после взаимодействия с рецепторами ПА клетки белки слияния вызывают встраивание вирусной оболочки в плазмалемму. В результате этого "раздетый" вирус попадает сразу в гиалоплазму и тем самым избегает контакта с лизосомами, способными разрушить как его белковый капсид, так и его генетический материал (ДНК или РНК). Именно таким способом проникает в клетки вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), или вирус синдрома приобретенного иммунодефицита (вирус СПИД), специфически поражающий определенную популяцию Т-лимфоцитов.

В более сложном случае, «мембранные» вирусы подвергаются обычному макропиноцитозу и оказываются в цистерне спасения. Здесь низкая рН активирует белки слияния вируса, и вирусная мембрана встраивается в мембрану цистерны спасения. В результате вирус уже без мембранной оболочки попадает непосредственно в гиалоплазму и, избежав контакта с лизосомой, продолжает свой жизненный цикл, нарушающий жизнедеятельность зараженной им клетки. Таким способом происходит поражение клеток вирусом гриппа и, возможно, вирусом СПИД.

Опосредованный рецепторами эндоцитоз можно использовать в терапевтических (лечебных) целях для введения лекарственных препаратов в определенные клетки. С этой целью препарат «упаковывают» в искусственный мембранный пузырек, липосому. В БЛС липосомы встраивают фузионные белки и интегральные белки с определенными детерминантами. Структура этих детерминант такова, что они взаимодействуют с рецепторами только тех клеток, в которые должен попасть препарат.

Введенные в организм липосомы ведут себя аналогично вирусам с мембранной оболочкой - их содержимое оказывается в гиалоплазме только определенных клеток. Например, если клетки опухоли имеют в своем ПА специфические белки, в такие клетки с помощью липосом можно вводить препараты, останавливающие деление раковых клеток (цитостатики) или вызывающие гибель опухолевых клеток.

Микропиноцитоз представляет собой вариант эндоцитоза, предназначенный для транспорта макромолекул относительно небольшого размера, составляющего сотые доли мкм. Как правило, микропиноцитозу подвергаются белковые молекулы. Формально он сходен с макропиноцитозом - для его индукции необходимо взаимодействие транспортируемой молекулы с соответствующим рецептором ПА клетки и транспортный пузырек формируется путем впячивания участка плазмалеммы с этими рецепторами.

Однако образование микропиносомы осуществляется без участия клатринов, с помощью которых происходит формирование макропиносомы. Благодаря этому, микропиноцитоз является АТФ-независимым и протекает со значительно более микропиноцитоза зависит от температуры - уменьшается при ее снижении и увеличивается при повышении.

Вероятно, скоростные параметры данного варианта эндоцитоза определяются степенью жидкостности БЛС плазмалеммы. Еще одной особенностью микропиноцитоза является то, что образующиеся микропиносомы не контактируют с цистерной спасения, т.е. для них не характерно рециклирование рецепторов с ее помощью.

Способностью к микропиноцитозу обладают далеко не все клетки организма. Данный вид транспорта характерен для эпителиальных клеток, в частности эндотелия капилляров и эпителия слизистых оболочек, покрывающих полости внутренних органов (кишечник, носоглотка, легкие, мочеполовые пути).

Судя по всему, спектр белков, способных подвергаться микропиноцитозу, невелик; достоверно известно, что так транспортируются антитела определенной структуры (иммуноглобулины А). Фактически, микропиноцитоз не является самостоятельным видом цитоза, а представляет собой начальный этап особого типа транспорта в мембранной упаковке трансцитоза.

Экзоцитоз - это вид транспорта в мембранной упаковке (цитоза) при котором образовавшиеся в клетке вещества выводятся во внеклеточную среду.

При этом на той или иной стадии экзоцитоза транспортируемые молекулы оказываются внутри мембранных пузырьков, экзоцитозных пузырьков. Таким образом, экзоцитоз можно рассматривать как процесс, противоположный эндоцитозу.

В типичном варианте экзоцитоза мембранные пузырьки, содержащие вещества, подлежащие выводу из клетки, формируются в цитоплазме. Как правило, их образование связано с функциями мембранных клеточных органоидов (комплекса Гольджи и эндоплазматической сети). Такие экзоцитозные пузырьки транспортируются к ПА клетки, где происходит слияние их мембраны с плазмалеммой. В результате мембрана экзоцитозного пузырька становится частью плазмалеммы, а его содержимое либо компонентами гликокаликса, либо компонентами внеклеточной среды со своими специфическими функциями. По своим механизмам и биологическому значению, выделяют 2 варианта экзоцитоза: конститутивный экзоцитоз и индуцируемый экзоцитоз.

Конститутивный, или нерегулируемый, экзоцитоз является универсальным вариантом транспорта в мембранной упаковке, т.е. характерен практически для всех типов клеток многоклеточного организма. В этом случае сформировавшийся в цитоплазме экзоцитозный пузырек с помощью ТТС перемещается к ПА клетки, и этот этап требует энергетических затрат в виде АТФ. Достигнув периферической гиалоплазмы, пузырек вступает своей мембраной в контакт с участком плазмалеммы. Детали этого процесса недостаточно ясны, тем не менее, очевидно, что в месте контакта должны происходить (или уже имеются) специфические изменения COCA (цитоскелета) - его локальная дезинтеграция.

Механизмы контакта также изучены недостаточно. Вероятно, в этот процесс вовлечены специальные белки слияния (фузогены). Кроме того известно, что районы слияния плазмалеммы с экзоцитозным пузырьком содержат большое количество молекул холестерола. Так или иначе, в зоне контакта происходит слияние участков обеих мембран и мембрана экзоцитозного пузырька входит в состав плазмалеммы.

Мембрана пузырька содержит разнообразные липиды, включая гликосфинголипиды, интегральные, полуинтегральные и периферические белки, часть которых представлена гликопротеинами. Таким образом, с помощью конститутивного экзоцитоза происходит постоянное обновление, регенерация двух основных компонентов ПА клетки - плазмалеммы и гликокаликса. В этом и заключается общеклеточная роль конститутивного экзоцитоза.

В ряде клеток, например, фибробластах (клетках рыхлой соединительной ткани), остеобластах (клетках костной ткани) и хондробластах (клетках хрящевой ткани) по пути конститутивного экзоцитоза могут выводиться синтезируемые в клетках элементы внеклеточного матрикса - компонента соединительных тканей.

Индуцируемый, или регулируемый, экзоцитоз является менее универсальным процессом, чем конститутивный экзоцитоз. Он характерен для клеток, выполняющих секреторную функцию, поэтому цитозные пузырьки в данном варианте экзоцитоза называют секреторными пузырьками, или секреторными гранулами.

Сформировавшиеся в цитоплазме секреторные пузырьки направляются с помощью ТТС, как правило, к специализированным участкам ПА клетки. В этих зонах сконцентрированы фузионные белки (белки слияния) синтаксин и нейрексин, поровые белки и определенное количество пассивных переносчиков ионов Са2+. Достигнув зоны экзоцитоза, секреторные пузырьки окружаются сетью актиновых МФ, взаимодействуя с ними белками синапсином и спектрином, прекращают свое движение и фиксируются в периферической гиалоплазме. При постоянном образовании секреторных пузырьков происходит их накопление до определенного количества, а «избыточные» пузырьки разрушаются в цитоплазме с помощью лизосом.

Такая ситуация определяется тем, что для осуществления индуцируемого (регулируемого) экзоцитоза, или секреции, необходим определенный внеклеточный сигнал. Его отсутствие и приводит к накоплению секреторных пузырьков. Функциональное значение такого сигнала заключается в том, что с его помощью активируются пассивные переносчики Са2+, работа которых необходима для данного вида экзоцитоза.

Сигнал секреции трансформируется в ПА клетки или путем изменения конформации соответствующих ему рецепторов, или путем изменения мембранного электропотенциала плазмалеммы. Так или иначе, сигнал, полученный клеткой, вызывает активацию пассивных переносчиков ионов Са2+.

Это приводит к локальному повышению концентрации Са 2+ в периферической гиалоплазме, что и является внутриклеточным сигналом, запускающим все дальнейшие этапы экзоцитоза.

Во-первых, происходит Са2+-зависимая активация определенных протеникиназ, которые катализируют фосфорилирование белков цитоскелета и тем самым вызывают локальную разборку его элементов. Во-вторых, осуществляется дезинтеграция сети МФ, оплетающей секреторные пузырьки, которые в_ результате этого приобретают подвижность. В-третьих, секреторные пузырьки взаимодействуют с актомиозиновыми комплексами, которые «подтягивают» пузырьки к плазмалемме, обеспечивая контакт белков слияния обеих мембран.

Белки слияния плазмалеммы (см. ранее) и секреторного пузырька -синаптобревин и синаптогамин - взаимодействуют друг с другом и обеспечивают формирование фузионной поры, соединяющей полость секреторного пузырька с внеклеточной средой. Пора образуется при взаимодействии поровых белков плазмалеммы с белками мембраны секреторного пузырька синаптофизинами при участии ГТФазы Rab3A, встроенной в мембрану пузырька.

Высокая концентрация Са2+ в периферической гиалоплазме активирует АМС, в результате чего содержимое пузырька «выдавливается» из него за пределы клетки - происходит акт секреции. Таким образом, при индуцируемом (регулируемом) экзоцитозе затрат энергии (АТФ) требует не только процесс передвижения секреторных пузырьков к ПА клетки (работа ТТС), но и сам процесс секреции (работа протеинкиназ и АМС).

В отличие от конститутивного экзоцитоза, при индуцируемом экзоцитозе мембрана секреторного пузырька не всегда становится участком плазмалеммы. Например, в нейронах с секреторной функцией после завершения экзоцитоза нейромедиаторов белки слияния секреторных пузырьков и плазмалеммы изменяют свою конформацию и контакт между ними исчезает. В результате этого «опустошенные» секреторные пузырьки отсоединяются с помощью клатринов и по ТТС возвращаются в цитоплазму, где вновь заполняются нейро-медиаторами.

Таким образом, оба варианта экзоцитоза являются АТФ-зависимыми и осуществляются с помощью ТТС. Благодаря этому они блокируются действием на клетку ингибиторов синтеза АТФ и агентов, вызывающих деполимеризацию МТ. Кроме того, индуцируемый экзоцитоз - Са2+-зависимый процесс, требующий участия АМС. В этом случае некоторые агенты, деполимеризующие F-актин, способны индуцировать секрецию, разрушая сеть МФ, окружающую секреторные пузырьки, и стимулируя процесс слияния пузырьков с штазмалеммой.

Блок конститутивного экзоцитоза приводит к драматическим последствиям для клетки, так как она утрачивает механизм обнов ления (регенерации) важнейших компонентов плазмалеммы и гликокаликса. В результате этого клетка быстро «стареет» и погибает.

Дефекты индуцируемого (регулируемого) экзоцитоза вызывают серьезные нарушения нейрогуморальной регуляции функций многоклеточного организма. При этом причиной регуляторных аномалий могут быть как гипофункция (пониженная активность), так и гиперфункция (повышенная активность) соответствующих секреторных клеток.

В основе гипофункции секреторных клеток могут лежать различные причины, в том числе и наследственного характера. Как правило, гипофункциональная патология обусловлена дефицитом секретируемых молекул (наследственные дефекты структуры ферментов синтеза гормонов и медиаторов) или аномалиями их структуры (наследственные нарушения структуры пептидных гормонов). Тем не менее, вполне возможны генетические дефекты белков, принимающих участие в секреции соответствующих гормонов и медиаторов (рецепторы экзоцитоза, пассивный переносчик ионов Ca2+, белки слияния и т.н.).

В результате таких изменений возникает дефицит секретируемых молекул не в самой секреторной клетке, а во внутренней среде организма, что также вызывает нарушение протекания и регуляции жизненно важных для организма процессов. Таким образом, наследственные дефекты индуцируемого экзоцитоза могут быть одной из причин гипофункции секреторных клеток.

Примером гипофункциональной секреторной аномалии может служить несахарный диабет, обусловленный дефицитом антидиуретического гормона (АДГ). АДГ образуется в определенных нейронах гипофиза и накапливается в составе секреторных пузырьков, лока лизующихся в окончаниях аксонов. При возникновении потенциала действия в этих нейронах происходит секреция АДГ. Под действием АДГ осуществляется реабсорбция воды из первичной мочи в клетки эпителия почечных канальцев. При нарушении секреции АДГ про цесс реабсорбции подавляется, в результате чего образуется большее, чем в норме, количество вторичной мочи.

Следствием этого является повышение диуреза, проявляющегося в частом выделении больших количеств мочи - полиурии. В отличие от сахарного диабета, при несахарном диабете выделяемая больными моча не содержит избытка глюкозы и аминокислот, так как процессы их реабсорбции осуществляются другими механизмами. Секреция АДГ подавляется этанолом, поэтому после приема значительных доз алкоголя также происходит усиление диуреза.

Уменьшение степени секреции тиреоидных гормонов (тироксина, трийодтиронина) клетками щитовидной железы приводит к развитию гипотиреоза. Особенно опасны наследственные формы этой болезни, так как дефицит этих гормонов в раннем детском возрасте вызывает кретинизм - сильную задержку физического и умственного развития.

Это обусловлено тем, что тиреоидные гормоны усиливают про цессы синтеза РНК (транскрипцию) и белка (трансляцию), увеличивая интенсивность основного обмена веществ. Характерным симптомом врожденного гипотиреоза является маленький рост больных, поскольку тиреоидные гормоны стимулируют действие гормона роста на процесс удлинения костей.

Гинофункциональные состояния секреторных клеток, как правило, излечиваются путем введения в организм соответствующих «дефицитных» молекул. В частности, при полиурии (усиленном диурезе), обусловленной дефицитом АДГ, больному вводят его аналоги (десмопрессин или липрессин). Введение самого АДГ в фармакологических дозах вызывает сокращение всей гладкой мускулатуры организма и приводит к повышению артериального давления, кишечным коликам, а иногда - к летальному исходу вследствие спазма коронарных (сердечных) артерий.

Для лечения гипотиреоза применяют введение тиреоидных гормонов, причем при наследственных формах данной болезни необходимо применять гормонотерапию как можно раньше, желательно сразу после рождения больного ребенка. В противном случае уже в раннем возрасте у больных гипотиреозом происходят необратимые изменения нейронов головного мозга, что может привести к полной идиотии (самой тяжелой форме умственной отсталости).

Гиперфункция секреторных клеток также может иметь наслед ственные причины. Тем не менее, частой причиной аномалий подоб ного типа является возникновение опухолей - при раковом перерождении секреторной клетки процесс индуцируемой секреции может стать нерегулируемым, конститутивным.

С другой стороны, перерождение клетки, не связанной с секреци ей данных молекул, может приводить к возникновению у нее способ ности к синтезу и секреции не свойственных ей веществ. В обоих случаях возникает избыток определенных молекул, что проявляется как гиперфункция соответствующих секреторных клеток.

В частности, клетки диссеминированного (рассеянного) рака легких, могут синтезировать и секретировать АДГ. В результате этого происходит усиление реабсорбции воды в почечных канальцах с симптомами олигурии (пониженный диурез). Избыток воды в орга низме вызывает неблагоприятные осмотические явления во внутренней среде, поэтому больным необходимо ограничивать потребление воды, а в острых случаях - вводить гипертонический раствор хлорида натрия. Естественно, при избытке АДГ возможны его неблагоприятные эффекты, обусловленные сокращением гладкой мускулатуры организма. Секреция АДГ может стимулироваться и различными химическими веществами, например, никотином.

Гиперфункция секреторных клеток щитовидной железы вызывает патологическое состояние гипертиреоз, причиной которого является избыток тиреоидных гормонов. Одной из причин гипертиреоза, или тиреотоксикоза, являются опухоли щитовидной железы, например, фолликулярный рак щитовидной железы, нередко проявляющиеся в виде зоба, или струмы.

Патологическая гиперсекреция тиреоидных гормонов приводит к резкому усилению основного обмена, при котором существенно увеличивается скорость расщепления белков и жиров.

Это является следствием действия данных гормонов на митохондрии, в которых они подавляют процесс синтеза АТФ. Симптомы гипертиреоза (тиреотоксикоза) - повышенная возбудимость, булимия (усиленное чувство голода), худощавость, постоянная (хотя и невысокая) гипертермия (повышенная температура).

Тактики лечения тиреотоксикоза может быть различной в зависимости от причин и характера течения болезни. В частности, известны препараты, подавляющие синтез тиреоидных гормонов (полил калия, производные тиомочевины - тиоамиды) или разрушающие секреторные клетки (радиоактивный йод). Однако, при использовании препаратов, подавляющих синтез этих гормонов, происходит стимуляция образования гормона гиреотропина, избыток которого повышает риск развития зоба.

В случае гипертиреоза опухолевого происхождения к положительным результатам могут приводить лучевая терапия (облучение опухоли) или хирургическое лечение (удаление опухоли). Наиболее опасны в этом отношении опухоли, которые образуют метастазы (вторичные опухоли, локализованные за пределами щитовидной железы). Именно такой опухолью является фолликулярный рак щитовидной железы, или метастазирующая аденома, дающая метастазы в кости, печень, легкие и другие органы.

Кроме рассмотренных вариантов экзоцитоза, которые называют типичным экзоцитозом, существуют специфические, менее универсальные, обозначаемые как атипичный экзоцитоз, или обратный пиноцитоз. В этом случае экзоцитозный пузырек формируется не за счет эндомембран, а участком плазмалеммы. В результате секретируемое вещество выводится в мембранной упаковке - экзоцитозный пузырек с транспортируемыми молекулами оказывается за пределами клетки.

Таким способом осуществляется секреция молока клетками молочных желез млекопитающих, включая человека. Путем атипичного экзоцитоза некоторые клетки иммунной системы, в частности, иейтрофилы, могут выводить во внеклеточную среду собственные лизосомы. Доказано, что в этом случае процесс является Са2+-зависимым и АТФ-зависимым, т.е. в нем, очевидно, необходимо участие АМС.

Формирование тромбоцитов также можно рассматривать как вариант атипичного экзоцитоза. В этом случае специализированная клетка мегакариоцит образует отростки, концы которых периодически отпочковываются и становятся безъядерными форменными элементами крови тромбоцитами, содержащими определенные биолоически активные вещества.

Атипичный экзоцитоз, или почкование, используют некоторые вирусы в качестве механизма выхода из зараженной ими клетки. Определенные вирусные белки, синтезированные в клетке, встраиваются в участок плазмалеммы, к которому подходит вирусная частица и индуцирует почкование. В результате вирусы, размножившиеся в клетке, оказываются за ее пределами упакованными участком ПА клетки.

И хотя в мембранной оболочке вирусов располагаются вирусные белки, она, по своему происхождению, является клеточной. Такой способ выхода из клетки позволяет вирусам завершать свой внутриклеточный жизненный цикл без ее разрушения и используется, например, вирусом СПИД (ВИЧ).

Трансцитоз, или диацитоз, - это специализированный вид транспорта в мембранной упаковке, характерный только для некоторых эпителиальных клеток. При трансцитозе происходит перенос отдельных макромолекул через клетку. Первый этап трансцитоза представляет собой микропиноцитоз, результатом которого является формирование транспортного пузырька (микропиносомы), содержащего соответствующие макромолекулы, связанные своими рецепторами.

На втором этапе трансцитоза происходит движение транспортного пузырька к противоположной части клетки, где мембрана пузырька сливается с плазмалеммой и встраивается в нее. В результате транспортируемая макромолекула оказывается в гликокаликсе другой стороны клетки и либо диссоциирует от рецептора, либо отщепляется специальной протеазой вместе с наружным доменом рецепторам.

Биологический смысл трансцитоза заключается в возможности транспорта специфичных макромолекул через эпителиальные барьеры, в которых клетки образуют контакты, не позволяющие макромолекулам проходить между клетками.

С помощью трансцитоза синтезированные в организме антитела (иммуноглобулины А) переносятся через эндотелий капилляров и эпителий слизистых оболочек. Благодаря этому, антитела не только циркулируют в крови, но и находятся на поверхности слизистых оболочек ротовой полости, дыхательных путей, кишечника, мочеполовых путей и т.п. Здесь они образуют один из элементов барьерного иммунитета против вирусов, бактерий, паразитических простейших и червей.

Путем трансцитоза такие антитела попадают и в молоко млекопитающих, включая человека. В кишечнике новорожденного ребенка, питающегося молоком матери, антитела не разрушаются, а трансцитируются через клетки эпителия кишечника и капилляров.

Оказавшись в крови новорожденного, эти антитела обеспечивают пассивный гуморальный иммунитет, что очень важно из-за пока слабого функционирования собственной иммунной системы ребенка. Именно поэтому при кормлении новорожденных искусственными смесями, а не материнским молоком, у детей повышается риск инфекционных заболеваний и аллергических реакций.

Рецепторно-сигнальная функция ПА обеспечивает адекватные реакции клетки на изменения факторов существования - факторов внешней и внутренней среды организма. Благодаря этому клетка обладает важнейшим свойством - способностью к саморегуляции. Эта способность имеет фундаментальное значение для жизнедеятельности клеток и организма и, значит, огромное медицинское значение.

Рецепторно-сигнальная функция осуществляется с помощью специальных белков или гликопротеинов, получивших название рецепторов. Рецепторы ПА клетки являются или интегральными компонентами плазмалеммы с гликокаликсом (мембранные рецепторы), или находятся в периферической гиалонлазме (цитоплазматические рецепторы). Функции рецепторов включают в себя распознавание, преобразование и передачу определенных сигналов, т.е.

они ответственны за самые ранние, пусковые этапы адекватного реагирования клетки на стимулы.

Структура рецепторов может быть разнообразной, однако любой рецептор имеет функционально специфический рецепторный домен, с помощью которого происходит распознавание сигнала. Строение рецепторного домена таково, качестве сигнала могут выступать химические молекулы, взаимодействующие с барорецепторов и т.д. Благодаря этому, рецепторы характеризуются очень высокой специфичностью.

Реакция рецепторного домена на сигнал приводит к изменению конформации не только этого домена, но и всей рецепторной молекулы, т.е.

полученный сигнал преобразуется путем изменения конформации рецептора.

Это приводит к изменению функциональной активности определенных доменов самого рецептора или контактирующих с ним белков. В результате трансформированный сигнал передается из внеклеточной среды во внутриклеточную.

Мембранные рецепторы имеют, кроме наружного рецепторного домена, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Трансмембранный домен, представленный одним или несколькими альфа-спиральными участками, фиксирует рецептор в БЛС плазмалеммы. Он участвует в передаче сигнала на цитоплазматический домен путем изменения своей конформации, вызванного активацией рецепторного домена. Внутриклеточный цитоплазматический домен также принимает участие в передаче сигнала, изменяя свою конформацию вслед за трансмембранным доменом. Однако, его главная функция реализация сигнала на других клеточных молекулах. С этой точки зрения, цитоплазматический домен является эффекторным доменом.

Цитоплазматические рецепторы также имеют рецепторный и эффекторный домены. Однако вместо трансмембранного домена в них представлен ДНКсвязывающий домен. С помощью этого домена цитоплазматические рецепторы фиксируются в ядре, взаимодействуя с определенными участками ДНК хромосом. В данном случае эффекторный домен реализует сигнал на определенных белках, регулирующих работу генов (процесс транскрипции).

Все эти события вызываются последовательными конформационными изменениями рецепторного, ДНК-связывающего и эффекторного доменов после взаимодействия рецепторного домена с сигнальной молекулой.

Цитоплазматические рецепторы функционируют, как правило, в виде димерных молекул.

В целом, рецепторы могут участвовать в выполнении нескольких функций.

Причальная функция осуществляется мембранными рецепторами, имеющими рецепторный и трансмембранный домены. Такие причальные рецепторы, или причальные белки, взаимодействуют с определенными немембранными макромолекулами своим рецепторным доменом и фиксируют их в том участке плазмалеммы (мембраны), где располагаются сами. Благодаря этому возможно специфическое распределение определенных макромолекул в конкретных участках мембраны - структурно-функциональная дифференцировка ПА клетки.

Например, таким способом фиксируются пищеварительные ферменты, секретируемые поджелудочной железой, в составе гликокаликса эпителиальных клеток тонкой кишки, где с их помощью происходит пристеночное пищеварение.

Адгезивная, или контактная, функция рецепторов также осуществляется мембранными рецепторами, которые имеют хорошо выраженный цитоплазматический домен. Благодаря этой функции возможен контакт ПА разных клеток или ПА клетки с внеклеточным матриксом. Такие рецепторы цитоплазматического домена у адгезивных рецепторов позволяет им взаимодействовать с определенными белками. В результате этого происходит или усиление адгезии (контакта), или индукция конкретного клеточного ответа, например, преобразования структуры COCA в месте контакта.

Канальная, или транспортная, функция рецепторов реализуется мембранными рецепторами, входящими в состав переносчиков, которые в такой ситуации представляют собой хеморегулируемые, (хемочувствительные, хемозависимые) каналы. Взаимодействуя с сигнальной молекулой, такой рецептор изменяет свою конформацию, в результате чего канал переносчика открывается и через него происходит транспорт определенных молекул.

Пример канальных рецепторов - альфа-субъединицы холинрецептивного Na+/K+-канала. Их взаимодействие с ацетилхолином в синап гической щели приводит к открытию ионного канала и возникновению потенциала действия (возбуждения) в постсинап гической клетке за счет потока ионов Na.

Каталитичекая функция может осуществляться как мембранными, так и цитоплазматическими рецепторами. И те, и другие имеют эффекторный домен с функциями фермента протеинкиназы. У мембранных рецепторов эту функцию выполняет цитоплазматический домен. Такие каталитические рецепторы называют протеинкиназными рецепторами, или рецепторными протеинкиназами.

Действие протеинкиназных рецепторов заключается в фосфорилировании определенных белков, имеющих специфические сайты фосфорилирования.

Благодаря своим каталитическим свойствам, такие рецепторы не только передают сигнал, но и усиливают его.

Кроме протеинкиназных рецепторов существуют мембранные протеинфосфатазные рецепторы, или рецепторные протеинфосфатазы. Их функция заключается в дефосфорилировании белков, и в этом отношении они являются антагонистами протеинкиназ, создавая определенный регуляторный баланс.

Еще один пример мембранных каталитических рецепторов - это гуанилатциклазные рецепторы. При их активации происходит увеличение внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) за счет его образования из гуанозинтрифосфата (ГТФ). цГМФ, в свою очередь, активирует функции определенных внутриклеточных белков.

Мембранные каталитические рецепторы реагируют на внеклеточную сигнальную молекулу рецепторным доменом и изменяют свою конформацию.

Изменение конформации затрагивает и цитоплазматический каталитический домен, в результате чего активируется его протеинкиназная функция.

Рецепторная протеинкиназа приобретает способность катализировать реакцию фосфорилирования определенных мембранных и примембранных белков (протеинов). Конкретно, происходит перенос фосфатной группы АТФ на сайт фосфорилирования протеина, который становится фосфопротеином (фосфорилированным белком).

Результатом фосфорилирования является изменение конформации протеина и, соответственно, его биологической функции. Фосфорилиро-вание белка может приводить как к его активации (если белок был неактивным), так и его инактивации (если белок до фосфорилирования был активным). Так или иначе, активация рецепторных протеинкиназ вызывает изменение функций определенных белков, т.е. индуцирует адекватную стимулу ответную клеточную реакцию.

Клеточный ответ, опосредованный каталитическими рецепторами, может регулироваться со стороны клегки. Некоторые протеинкиназные рецепторы после активации способны фосфорилировать не только другие белки, но и свой цитоплазматический домен, т.е.

автофосфорилируются Следствием этого, как правило, является усиление протеинкиназной активности рецептора Снижение активности каталитических рецепторов может быть вызвано действием специальных клеточных протеинкиназ, которые катализируют фосфорилирование цитоплазматического домена в местах, не совпадающих с сайтами автофосфорилирования. В результате этого рецепторная протеинкиназа претерпевает еще одно изменение конформации, приводящее к ее инактивации.

Прекращение опосредованных рецепторами реакций может также осуществляться путем эндоцитоза сигнальных молекул с рецепторами и их разрушения лизосомами.

В клетке кроме протеинкиназ имеются ферменты протеинфосфатазы, катализирующие дефосфорилирование фосфопротеинов. Результатом действия протеинфосфатаз является «превращение» фосфопротеинов в исходные нефосфорилированные протеины и возвращение исходного функционального состояния клеточного белка. Таким образом, индуцированный протеинкиназами клеточный ответ может быть подавлен (прекращен) с помощью соответствующих протеинфосфотаз.

Протеинкиназные рецепторы используются клеткой для запуска быстрых реакций на стимул по принципу «все или ничего». Примерами этого являются рецепторы к пептидному гормону инсулину и факторам роста. Факторы роста являются пептидными сигнальными молекулами, индуцирующими деление клеток, которое не требует ингибирования на первых этапах. Рецепторы инсулина, в частности, необходимы для регуляции концентрации глюкозы в крови с помощью пассивных переносчиков GluT4, локализованных в жировых и мышечных клетках.

Предшественник рецептора инсулина человека представляет собой полипептид, содержащий 1382 аминокислотных остатка, среди которых имеются остатки цистеина. В ходе формирования рецептора полипептид расщепляется на 2 субъединицы и, которые остаются соединенными дисульфидной связью. Кроме того, две -субъединицы разных предшественников также взаимодействуют между собой с помощью дисульфидной связи.

В результате рецептор инсулина состоит из двух внеклеточных -субъединиц, формирующих рецепторный домен, и двух трансмембранных -субъединиц, образующих цитоплазматические протеинкиназные домены с сайтами автофосфорилирования Время полу-жизни рецепторов инсулина в ПА клеток составляет 7-12 час, поэтому в клетках осуществляется постоянный синтез его предшественника.

При связывании инсулина с рецептором происходит автофосфорилирование рецептора, после чего он приобретает способность фосфорилировать другие внутриклеточные белки. Важнейшим из них является IRS-1 (Insulin Receptor Substratum - субстрат инсулинового рецептора), который после своего фосфорилирования принимает участие в активации группы белков. В эту группу входит протеинфосфатаза 1C, которая дефосфорилирует инсулиновый рецептор и тем самым инактивирует его. Таким образом, механизм действия данного рецептора включает петлю отрицательной обратной связи обязательную инактивацию рецепюра через некоторое время после его активации.

При нормальной концентрации глюкозы в плазме крови GluT4 не обнаруживаются в ПА этих клеток - они располагаются в мембране особой внутриклеточной цистерны, эндосомы. Повышение концентрации глюкозы стимулирует секреторную активность клеток поджелудочной железы -клеток островков Лангерганса), которые экзоцитируют пептидный гормон инсулин.

Данный гормон взаимодействует с рецепторами, расположенными в плазмалемме жировых и мышечных клеток, и активирует их протеинкиназный цитоплазматический домен. Это приводит к фосфорилированию белков, действующих на эндосому с GluT4. В результате от эндосомы отпочковываются транспортные пузырьки, в мембране которых находятся молекулы переносчика.

Транспортные пузырьки встраиваются в плазмалемму, GluT4 оказываются в составе ПА клеток и начинают вводить избыток глюкозы в жировые и мышечные клетки, где из этого моносахарида синтезируется гликоген (мышечные клетки) или жиры (жировые клетки).

После достижения нормальной концентрации глюкозы в крови участок плазмалеммы, содержащий GluT4, эндоцитируется. Это происходит путем образования транспортного пузырька, в мембране которого находятся переносчики глюкозы. Отделившийся от ПА пузырек сливается с эндосомой, и молекулы GluT4 возвращаются в эту специализированную цитоплазматическую структуру.

Выведение переносчика глюкозы в ПА с помощью рецепторов инсулина предотвращает гипергликемию (повышенную концентрацию глюкозы в крови), которое является причиной сахарного диабета. С другой стороны, возвращение GluT4 в эндосому после нормализации содержания глюкозы предотвращает и гипогликемию (дефицит глюкозы в крови), которая также приводит к серьезным нарушениям жизнедеятельности.

Существуют наследственные дефекты белков, регулирующих транспорт GluT4 в ПА жировых и мышечных клеток, и приводящих к развитию сахарного диабета. Одна группа таких дефектов обусловливает дефицит инсулина в крови или аномалии его структуры. В этом случае развивается форма сахарного диабета, которая называется инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД).

Лечение ИЗСД проводят введением больным определенных доз гормона инсулина. При этом следует иметь в виду, что инъекцию инсулина необходимо делать только на фоне гипсргликемии. В противном случае (нормогликемия) введение этого гормона может вызвать гипогликемию, что, например, и происходит при инъекции препарата натощак.

Еще одной причиной сахарного диабета могут быть наследственные дефекты структуры рецепторов инсулина или их дефицит. В таком случае гипергликемия развивается вне зависимости от наличия инсулина в крови, поэтому данная форма сахарного диабета обозначается как инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД).

Примером наследственного дефекта рецептора инсулина является синдром Донохью, который характеризуется гротескными чертами лица и гипертрофией (увеличением размеров) наружныж половых органов. В этом случае сильная гипергликемия стимулирует избыточную секрецию инсулина, сопровождающуюся гипертрофией островков Лангерганса поджелудочной железы, что приводит в конечном итоге к смерти больного ребенка уже на первом году жизни.

Лечение ИНЗСД не должно проводиться путем инъекций инсулина, так как данный гормон регулирует не только содержание глюкозы в крови. Благодаря этому, избыток инсулина (результат его инъекции) вызывает неблагоприятные для организма последствии. В частности, при активации рецепторов инсулина, имеющихся постоянно в ПА большинства клеток млекопитающих, происходит изменение активности многих ферментов, снижается интенсивность синтеза белков и подавляется синтез многих иРНК (работа многих генов).

Примером цитоплазматических протеинкиназных рецепторов являются рецепторы стероидных, ретиноидных и тиреоидных гормонов.

Стероидные гормоны синтезируются и секретируются клетками надпочечников и половых желез, а тиреоидные гормоны - клетками щитовидной железы. Предшественниками ретиноидных гормонов являются растительные пигменты каротины Рецепторы данных гормонов имеются в периферической гиалоплазме многих клеток млекопитающих и обладают сходным механизмом действия.

Гормон, проникая в периферическую гиалоплазму через плазмалемму, связывается рецепторным доменом и изменяет конформацию всей молекулы рецептора, включая ДНК-связывающий домен. Комплекс гормон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с участками ДНК, регулирующими работу определенных генов. Связывание с ДНК активирует протеинкиназный домен рецептора, с помощью которого фосфорилируются белковые транскрипционные факторы, необходимые для синтеза иРНК.

Если фосфорилирование активирует транскрипционные факторы, синтез РНК индуцируется (ген включается). Синтезированная иРНК транспортируется из ядра в гиалоплазму, где взаимодействует с рибосомами и тРНК. В результате клетка начинает синтезировать белок, которого в ней не было. Этот белок выполняет определенные клеточные функции, на основе чего клетка адекватно реагирует на полученный стимул (гормон).

Если нефосфорилированный транскрипционный фактор исходно активен, действие протеинкиназного домена рецептора приводит к подавлению функций транскрипционного фактора. Следствием этого является выключение генов прекращение синтеза соответствующих белков, выполняющих определенные клеточные функции. Таким образом, и в данной ситуации клетка реагирует адекватно полученному сигналу (гормону).

Опосредованный цитоплазматическими рецепторами путь ответа является относительно медленным, поэтому используется, главным образом, при дифференцировке клеток в ходе индивидуального развития (онтогенеза) многоклеточных организмов или стабильных изменений физиологического состояния организма.

В частности, по такому механизму происходит формирование мужских половых органов и признаков у млекопитающих, включая человека. У эмбрионов с набором половых хромосом XY развиваются мужские гонады (семенники), клетки которых синтезируют половой гормон тестостерон. Действие этого стероидного гормона опосредовано специальным цитоплазматическим рецептором андрогенов (мужских половых гормонов). Активация данного рецептора приводит к включению группы генов, работа которых вызывает развитие остальных половых органов и признаков по мужскому типу.

Известен наследственный дефект рецептора андрогенов, который приводит к развитию синдрома тестикулярной феминизации (синдрома Морриса). Эта болезнь характеризуется тем, что у людей с мужским набором половых хромосом (XY) формируются семенники, синтезируется тестостерон, но другие мужские половые признаки не развиваются. Наружные половые органы у больных с синдромом Морриса - женского типа, влагалище короткое и слепо замкнутое, яйцеводы и матка отсутствуют, в соответствующем возрасте развиваются молочные железы. Характерным внешним симптомом болезни является дефицит вторичного оволосения (рост волос на лобке и подмышками или не происходит, или очень скудный).

Трансдукторная функция рецепторов проявляется в том, что они передают трансформированный сигнал, не усиливая его, так как их цитоплазматический домен не обладает каталитической активностью.

Благодаря этому, трансдукторные рецепторы являются только одним из элементов целостных рецепторно-сигнальных систем (РСС), в которых также происходит усиление сигнала.

Наиболее простая РСС - двухкомпонентная, включающая мембранный рецептор и протеинкиназу, зафиксированную в билипидном слое остатками миристиновой и пальмитиновой кислот. В такой РСС цитоплазматический домен рецептора имеет центр взаимодействия с протеин-киназой. Сигнальная молекула, связываясь с рецепторным доменом мембранного рецептора, вызывает изменение конформации цитоплазматического домена, активируя центр его взаимодействия с неактивной протеинкиназой.

В результате связывания с цитоплазматическим доменом протеинкиназа изменяет свою конформацию и активируется - приобретает способность фосфорилировать определенные клеточные белки. Таким образом, развитие клеточного ответа в РСС соответствует таковому для каталитических рецепторов и базируется на процессе фосфорилирования. Однако, в этом случае рецептор не реализует, а предает сигнал на эффекторный элемент (протеинкиназу), который выполняет и функцию усиления сигнала.

С помощью таких РСС осуществляются быстрые ответные реакции клетки на соответствующие стимулы. Тем не менее, преимущество РСС по сравнению с каталитическими рецепторами заключаются в больших возможностях регуляции се работы, которая может осуществляться и на этапе трансдукции, и на этапе реализации-усиления. Такую регуляцию, например, можно производить путем фосфорилирования как трансдукторного домена рецептора, так и протеинкиназы с помощью независимо функционирующих протеинкиназ.

Это создает определенный запас прочности и гибкости в работе РСС: если нарушен механизм фосфорилирования рецептора, данный дефект может быть компенсирован фосфорилированием эффекторной протеинкиназы. С другой стороны, фосфорилирование обоих компонентов РСС может давать более сильный эффект, чем аналогичное изменение каждого компонента в отдельности.

Такая ситуация позволяет роулировать не просто передачу сигнала, но и его силу (интенсивность), т.е. расширяет возможности регуляции работы РСС.

Наиболее сложными и универсальными РСС являются системы, получившие название систем вторичных посредников. Особенность функционирования таких РСС заключается в том, что один из элементов РСС катализирует образование внутриклеточных сигнальных молекул - вторичных посредников (ВП).

Образовавшиеся ВП взаимодействуют с определенными белками, изменяя их конформацию и активность. В результате этого развивается адекватный стимулу клеточный ответ, нередко связанный с активацией протеинкиназ.

Образование ВП катализирется соответствующими ферментами (не протеинкиназами), которые являются обязательными элементами РСС подобного типа, выполняющими функцию усиления исходного сигнала.

Еще одна особенность РСС с ВП заключается в том, что, кроме рецепторатрансдуктора и фермента-усилителя, они включают еще один элемент гуанилат-связывающие белки (ГСБ), или G-белки. ГСБ в данной системе представляют собой звено, интегрирующее рецептор с ферментом ВП и регулирующее активность этого фермента. Таким образом, РСС с ВП является трехкомпонентной - сигнал воспринимается рецептором, передается на ГСБ, а с него - на фермент, катализирующий образование ВП.

Известно более 300 разных видов рецепторов, функции которых опосредуются ГСБ. Все они имеют сходные особенности строения: наружный специфичный к сигналу рецепторный домен, трансмембранный домен, включающий 7 альфа-спиральных участков, и внутренний трансдукторный домен, структура которого различна у рецепторов разных видов. Функцией трансдукторного домена является взаимодействие с определенным ГСБ.

ГСБ (G-белки) представляют собой гетеротримерные периферические белки, зафиксированные в БЛС остатками жирных кислот. С биохимической точки зрения, ГСБ - ацилпротеины, белковая часть которых прилегает к внутриклеточной стороне плазмалеммы. В состав ГСБ входят -субъединица (С) и -субъединица (С), включающая 2 разных полипептида ( и ).

С, состоящая из единственного полипептида, фиксируется в БЛС остатком меристиновой кислоты, а С - остатком пальмитиновой кислоты, принадлежащем -полипептиду.

С обладает функциями ГТФазы, т.е. способна присоединять ГТФ и гидролизовать его до ГДФ и Фн (неорганического фосфата). Один из продуктов гидролиза, ГДФ, остается связанным с С, но при определенных условиях может быть "обменен" на ГТФ. Таким образом, С всегда связана с ГТФ или ГДФ, благодаря чему весь белок и получил название ГСБ. Замена ГДФ на ГТФ и гидролиз ГТФ в С приводят к изменениям конформации ГСБ, на которых основаны его функции. В частности, это служит механизмом цикла диссоциации-ассоциации ГСБ.

Замена ГДФ на ГТФ вызывает изменение конформации ГСБ и, как результат, диссоциацию ГСБ на субъединицы С и С. Состояние диссоциации сохраняется до тех пор, пока С не осуществит свою ГТФазную функцию.

После гидролиза ГТФ она остается связанной с ГДФ и вновь приобретает способность ассоциировать с С, т.е. формировать ГСБ.

Процесс замены ГДФ на ГТФ регулируется гуанилат-обменивающими белками (ГОБ), или GEP (от англ. G-exchange protein). Одни из них способны стимулировать замену нуклеотидов- ГОБс (GEPs), другие - ингибировать этот процесс - ГОБи (GEPi).

С не может самостоятельно гидролизовать ГТФ - для этого требуются регуляторные ГТФазаактивирующие белки (ГАБ, или GAP от GTPase-activating protein). Функционирование ГТБ, в свою очередь, регулируется специальными клеточными механизмами. В частости, их функция подавляется инозитолдифосфагом, фосфатидной кислотой и рахидоновой кислотой, которые образуются в клетках после некоторых стимулов. Вторая субъединица ГСБ, С, не является гуанилат-связывающей, и механизм ее функционирования не связан напрямую с гидролизом ГТФ.

Обнаружено более 20 разных вариантов ГСБ, каждый из которых сопряжен с определенными рецепторами, т.е. представляет собой элемент конкретной РСС. При этом число видов С превосходит таковое С, что означает возможность взаимной регуляции работы различных РСС В частности, диссоциированные С ГСБ одного варианта могут ассоциировать с С другого вида ГСБ, поэтому активация одной РСС способствует снижению активности других РСС.

Несмотря на структурное разнообразие РСС и ГСБ, все они функционирует по универсальной схеме. При отсутствии сигнала все элементы РСС (рецептор, ГСБ и фермент) являются неактивными, причем С в ГСБ связана с ГДФ. Действие сигнала (сигнальной молекулы, например, гормона или медиатора) на рецептор изменяет конформацию его трансдукторного домена (Рец - Рец*). В результате этого происходит взаимодействие трансдукторного домена рецептора с ГСБ, связанного с ГДФ (Рец* + ГСБ Рец*-ГСБ).

Связь активированного рецептора (Рец*) с ГСБ стимулирует замену ГДФ на ГТФ в С с соответствующим изменением конформации ГСБ (Рец*-ГСБ + ГТФ - Рец*-ГСБ* + ГДФ). Изменение конформации ГСБ (ГСБ - ГСБ*) приводит к диссоциации всех компонентов комплекса (Рец*-ГСБ* - Рец + С* + С), причем рецептор возвращается на исходную позицию своего цикла функционирования (Рец* - Рец). Таким образом, трансдукторный домен рецептора, фактически, играет роль ГОБс - белка, стимулирующего обмен ГДФ на ГТФ в ГСБ.

Диссоциировавшие субъединицы ГСБ принимают участие в новых типах взаимодействий. С* (в комплексе с ГТФ), как правило, ассоциирует с конкретным ферментом (Фер), изменяя его конформацию (С* + Фер - С*Фер*). Изменение конформации фермента активирует его каталитическую функцию, вследствие чего происходит образование большого числа молекул ВП из молекул-предшественников (МП + С-Фер* - С-Фер* + ВП).

Синтез ВП идет до тех пор, пока сохраняется комплекс С*-Фер*. Через некоторое время С*, связанная с ферментом, взаимодействует с ГАБ (белком, активирующим ГТФазную активность), в результате чего происходит гидролиз ГТФ и диссоциация образовавшегося комплекса с потерей активности всех трех элементов (ГАБ + С*-Фер* - ГАБ*- С*-Фер* - ГАБ + С +Фер + Фн). Таким образом, продолжительность синтеза ВП определяется временем существования комплекса Са*-Фер*, которое заканчивается при контакте его с ГАБ.

Освободившаяся С (уже в комплексе с ГДФ) взаимодействует с Сру, восстанавливая исходную структуру ГСБ (С + С - ГСБ). Этим завершается цикл активности ГСБ, который вновь приобретает способность связываться с трансдукторным доменом рецептора, т.е. вступать в новый цикл своей активности.

Сру некоторых ГСБ в диссоциированном состоянии могут взаимодействовать с определенными мембранными переносчиками ионов (Пер), изменяя их конформацию (С + Пер - С-Пер*) Следствием этого является изменение (усиление или ослабление) функциональной активности переносчика. Комплекс С-Пер* существует до тех пор, пока не появятся свободные С, выполнившие свою АТФазную функцию. Очевидно, С обладают большим сродством к С, чем к переносчикам, что приводит к диссоциации одного комплекса и образованию другого (С-Пер* + С - ГСБ + Пер) с восстановлением исходной функциональной активности переносчика.

Таким образом, в основе клеточного ответа на сигнал в данных РСС могут лежать 2 процесса синтез ВП (действие С*) и изменение концентрации ионов в гиалоилазме (действие С). Оба этих процесса, в свою очередь, вызывают каскады определенных внутриклеточных реакций, формирующих конечный клеточный ответ на соответствующий стимул.

В настоящее время известно несколько РСС с ГСБ. Они формируют в клетке тонко сбалансированную суперсистему, в которой активность одной РСС влияет на активность других РСС. По функции ферментов, активируемых ГСБ, можно выделить 3 категории РСС: нуклеотидциклазные, фосфодиэстеразные и фосфолипазные.

Нуклеотидциклазные РСС представлены двумя конкретными системами:

аденилатциклазной РСС и гуанилатциклазной РСС. В обеих системах функционируют ферменты, катализирующие реакцию превращения нуклеозидтрифосфата в циклическую форму соответствующего нуклеозидмонофосфата (НТФ - цНМФ + 2Фн).

Ключевым мембранным ферментом аденилатциклазной РСС является аденилатциклаза (АЦ), с помощью которой молекула АТФ превращается в циклическую форму АМФ - цАМФ. Таким образом, ВП аденилатциклазной РСС представляет собой цАМФ. Активность этой РСС может индуцироваться рецепторами с разными рецепторными доменами, передающими сигнал на определенный ГСБС (ГСБ, стимулирующий АЦ). ГСБс активирует АЦ, в результате чего резко повышается внутриклеточная концентрация цАМФ.

Главной мишенью цАМФ являются ферменты протеинкиназы А (ПКА), которые активируются при взаимодействии молекул цАМФ с соответствующими центрами связывания в регуляторных субъединицах ПКА. Активированные ПКА обеспечивают фосфорилирование определенного спектра белков по остаткам серина и треонина, изменяя конформацию и функции этих белков - формируя адекватный сигналу клеточный ответ.

В частности, ПКЛ способны фосфорилировать пассивные переносчики ионов Са в клеточных мембранных, т.е. участвовать в регуляции концентрации этого важного для клетки катиона.

Некоторые виды активированных ПКА способны транспортироваться в ядро, где они фосфорилируют определенные транскрипционные факторы, участвующие в регуляции работы генов Транскрипционные факторы могут активироваться не только путем фосфорилирования ПКА, но и прямым взаимодействием с молекулами цАМФ.

С помощью аденилатциклазной РСС не только изменяется активность уже существующих белков, но может усиливаться их синтез и даже происходить синтез новых белков. В последнем случае аденилатциклазная РСС сходна по своим конечным результатам с действием цитоплазматических рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. Примером такого Функционирования аденилатциклазной РСС является усиление синтеза молекул пассивных переносчиков ионов Са2+ в мембране эндоплазматической сети.

В аденилатциклазной РСС функционируют ГСБи, ингибирующие действие АЦ.

Они активируются собственными рецепторами и вызывают прекращение синтеза цАМФ, индуцированного ГСБС. Таким образом, ГСБи являются антагонистами ГСБС и создают один из элементов регуляции клеточных реакций, опосредованных цАМФ и ПКА.

Работа аденилатциклазной РСС регулируется на этапе взаимодействия рецепторов с ГСБ.

Эту функцию выполняет белок арестин (фосдуцин), который способен связываться с трансдукторным доменом рецепторов и блокировать его ассоциацию с ГСБс, но не ГСБи. Фосдуцин может фосфорилироваться с помощью ПКА и терять свою функцию арестина, создавая петлю усиления аденилатциклазной РСС.

Еще одним элементом peгуляции действия аденилатциклазной РСС является фермент фосфодиэстераза (ФДЭ). С помощью этого фермента осуществляется реакция, в результате которой цАМФ превращается в нециклическую форму АМФ. Изменяя активность ФДЭ, клетка может регулировать концентрацию цАМФ в гиалоплазме и усиливать (подавление ФДЭ) или ослаблять (активация ФДЭ) клеточные ответы, обусловленные акгивностью АЦ.

Ключевым ферментом гуанилатциклазной РСС является мембранная гуанилатциклаза (ГЦ), которая катализирует превращение ГТФ в циклический ГМФ (цГМФ). Соответственно, ВП данной РСС - цГМФ.

Как и в аденилатциклазной РСС, активация рецепторов гуанилатциклазной РСС приводит к индукции активности определенных ГСБ (замену ГДФ на ГТФ).

Соответствующие ГСБ стимулируют функционирование мембранной формы ГЦ, в результате чего в клетке начинает синтезироваться цГМФ. Основная мишень данного ВП - цитоплазматический фермент протеинкиназа G (ПКG). ПKG обеспечивает фосфорилирование определенных клеточных белков, которое изменяет их конформацию и активность. Следствием этого является адекватный стимулу ответ клетки.

В частности, с помощью ПKG подавляется работа пассивных переносчиков Na+ и Са2+, но стимулируется AT ионов К+ в клетку. Одним из фосфорилируемых ПКО белком является мембранная АЦ, которая теряет свою активность после фосфорилирования. Таким образом, гуанилатциклазная РСС, кроме прочего, представляет собой антагониста аденилатциклазной РСС, поскольку активация гуанилатциклазной РСС подавляет аденилатциклазную РСС на этапе синтеза ее ВП, цАМФ. С другой стороны, работа гуанилатциклазной РСС, как и аденилатциклазной, может регулироваться с помощью ФДЭ, обеспечивающей снижение концентрации циклических нуклеозидмонофосфатов.

Фосфодиэстеразные РСС содержат в качестве ключевого фермента мембранные фосфодиэстеразы (ФДЭ), которые катализируют реакции превращения цАМФ и цГМФ в их нециклические формы (АМФ и ГМФ) путем гидролиза циклической фосфодиэфирной связи. Фосфодиэстеразные РСС активируются определенными рецепторами, взаимодействующими с соответствующими ГСБ, которые стимулируют функцию ФДЭ.

В результате активации ФДЭ падает концентрация цАМФ и/или цГМФ в гиалоплазме. С этой точки зрения, фосфодиэстеразные РСС являются антагонистами нуклеотидциклазных РСС, снижающими концентрацию их ВП.

Благодаря этому, с помощью фосфодиэстеразных РСС клетка может регулировать работу нуклеотидциклазных РСС.

Активность ФДЭ подавляется кофеином, что проявляется повышением концентрации цАМФ в определенных нейронах, вызывающей известные возбуждающие эффекты кофеина.

В специализированных клетках фосфодиэстеразные РСС могут играть самостоятельную роль. В светочувствительных клетках сетчатки глаза (палочках) молекулы цГМФ постоянно стимулируют работу пассивных переносчиков Na в плазмалемме, в результате чего она слабо поляризована.

Под действием квантов света специфический рецептор родопсин активирует ГСБ трансдуции, который стимулирует действие мембранной ФДЭ. Активация ФДЭ приводит к резкому снижению концентрации цГМФ, превращающегося в физиологически неактивный ГМФ, и закрыванию канатов для Na. В результате этого формируется мощный градиент ионов Na, мембрана гиперполяризуется и возникает потенциал действия в фоторецепторной клетке (орган зрения реагирует на световой стимул).

Фосфолипазные РСС имеют в своем составе ключевые ферменты фосфолипазы, катализирующие реакции гидролиза мембранных фосфолипидов.

Известны 3 вида фосфолипазных РСС: фосфатидилинозитоловая, фосфатидилхолиновая и сфингомиелиновая.

В фосфатидилинозитоловой РСС функционирует мембранная форма фосфолипазы С (ФЛС), ФЛС, субстратом которой является мембранный липид фосфатидилинозитолдифосфат (ФИФ2). ФЛС обеспечивает гидролиз ФИФ2 с образованием инозитолтрифосфата(ИФ3) и диацилглицерола (ДАГ), которые оба являются ВП данной РСС.

Фосфатидилинозитоловая РСС активируется соответствующими рецепторами, трансдукторные домены которых взаимодействуют с определенным ГСБ.

Активированный ГСБ стимулирует работу мембранной ФЛС, в результате чего из ФИФ2 образуются ДАГ, остающийся в БЛС, и ИФ3, мигрирующий в гиалоплазму.

В гиалоплазме ИФ3 взаимодействует с пассивными переносчиками Са2+ в мембране эндоплазматической сети. Он активирует их (открывает), в результате чего повышается концентрация этого иона в гиалоплазме. Таким образом, ионы Са2+ являются третичным посредником данной РСС, участвующим в активации специальных белков. Са+2 в гиалоплазме взаимодействует с кальмодулином (КМ), изменяя его конформацию. Комплекс Са2+-КМ, в свою очередь, контактирует с другими белками, влияя на их конформацию и функциональную активность.

Одним из таких белков является Са2+-кальмодулинзависимая протеинкиназа (КМЗПК), которая в комплексе с Са2+-КМ приобретает способность катализировать фосфорилирование определенных клеточных белков, изменяя их функции.

Так, данная протеинкиназа путем фосфорилирования инактивируст Са2+-каналы эндоплазматической сети. В результате этого активированные с помощью ИФЗ переносчики Са через некоторое время обязательно инактивируются, предотвращая создание избыточной концентрации Са2+ в гиалоплазме. Таким образом, в данной ситуации сформирована система регуляции по принципу отрицательной обратной связи.

Кроме Ca2+-каналов КМЗПК фосфорилирует (активирует) антипоргер, ионообменник Na+/H+, локализованный в плазмалемме, и целый ряд цитоплазматических белков, например, некоторые транслокаторы ТТС. Фосфорилирование с помощью данной протеинкиназы может вызывать и подавление функций некоторых белков. Это касается одного из факторов трансляции (ЭФ-2), фосфорилирование которого приводит к приостановке процесса синтеза полипептидов.

Ионы Са2+ в гиалоплазме связываются цитоплазматической формой фермента протеинкиназы С (ПКС), которая после этого встраивается в плазмалемму, образуя в ней комплекс с фосфатидилсерином, т.е. превращаясь в липопротеид. Неактивная мембранная ПКС взаимодействует с другим ВП фосфатидилинозитоловой РСС - ДАГ, который находится в БЛС плазмалеммы.

Результат этого взаимодействия - активация ПКС, с помощью которой фосфорилируются определенные белки плазмалеммы.

В частности, активация ПКС приводит к подавлению функций Са-каналов в плазмалемме, цитоплазматических доменов ряда рецепторов, некоторых ГСБ. С другой стороны, ПКС, как и определенные белки СФ, способствуя перестройке цитоскелета. Это необходимо при активном движении клеток, например, макрофагов.

В фосфатидилинозитоловой РСС, как и аденилатциклазной, обнаружены не только ГСБс (стимулирующие ФЛС), но и ГСБи (ингибирующие активность ФЛС), т.е. эта система включает антагонистический механизм регуляции. Фосфатидилинозитоловая РСС имеет петлю усиления своей функции. Она обеспечивается ферментом диацилглицероллипазой, которая катализирует гидролиз ДАГ с образованием жирных кислот, в том числе - арахидоновой кислоты. В данной ситуации арахидоновая кислота функционирует как активатор ПКС, т.е. третичный посредник, усиливающий действие вторичного (ДАГ), из которого он и образуется.

Аналогами ДАГ являются форболовые эфиры, которые не могут расщепляться в организме. Если они попадают в организм, то становятся долгодействующим активатором ПКС, которая стимулирует размножение клеток и, как следствие, возникновение опухолей.

По отношению к другим РСС, фосфатидилинозитоловая РСС является антагонистом. Это определяется тем, что активация ПКС приводит к фосфорилированию и подавлению функций рецепторов и ГСБ иных РСС.

Второй вариант фосфолипазных РСС фосфатидилхолиновая, или арахидонатная РСС. Ключевой фермент этой системы представляет собой мембранную фосфолипазу А2 (ФЛА2), специфичную к фосфатидилхолину. Она катализирует его гидролиз с образованием лизофосфатидилхолина и жирной кислоты, которой часто оказывается арахидоновая кислота (АК, арахидонат). Таким образом, ВП этой РСС является арахидонат, находящийся в составе фосфатидилхолина и «отщепляемый» с помощью ФЛА2.

Арахидонатная РСС активируется определенными рецепторами и соответствующими им ГСБ, которые стимулируют активность ФЛА2 и образование АК с лизофосфатидилхолином. АК, в свою очередь, способна взаимодействовать с целым рядом белков, изменяя их конформацию и функции.

В частности, зарегистрировано ингибирующее действие АК в отношении пассивных переносчиков Na+, Са2+ и Сl, локализованных в плазмалемме. С другой стороны, АК активирует определенные К+-каналы плазмалеммы. В нервных и мышечных клетках это приводит к гиперполяризации мембраны, вызывающей торможение возникновения потенциала действия и других клеточных процессов. В секреторных клетках АК подавляет индуцируемый ионами Са экзоцитоз.

Роль АК заключается и в том, что она способна подвергаться внутриклеточному метаболизму с помощью ферментов циклоксигеназы и липоксигеназы. В результате метаболизма АК образуются биологически активные молекулы (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), регулирующие важные для клеток процессы. К таким процессам относятся полимеризация актина, дезинтеграция стресс-фибрилл (пучков МФ), активация некоторых генов и деление клеток.

Арахидонатная РСС выступает в качестве антагониста аденилатциклазной РСС, так как АК способна подавлять функции ключевого фермента этой системы, АЦ АК может активировать ПКС и, с этой точки зрения, частично дублировать эффекты фосфатидилинозитоловой РСС.

С другой стороны, функции ФЛА2 могут индуцироваться повышенной концентрацией Са 2+ третичного посредника фосфатидилинозитоловой РСС, которая в данной ситуации дублирует эффекты арахидонатной РСС. Наконец, АК способна взаимодействовать с ГАБ, стимулирующими гидролиз ГТФ в ГСБ, и подавлять их функцию. В этом случае арахидонатная РСС служит усилителем функций других РСС, так как АК увеличивает время работы соответствующих ключевых ферментов РСС.

Третьим вариантом фосфолипазных РСС является сфингомиелиновая, или церамидная РСС. Ключевой фермент этой системы - одна из форм фосфолипазы С, нейтральная Мg2+-зависимая сфингомиелиназа (СМ). СМ специфична к сфингомиелину и катализирует его расщепление на фосфохолин и церамид, который и представляет собой ВП данной РСС.

Церамидная РСС активируется специальными рецепторами, что, вероятнее всего, через особый ГСБ, приводит к индукции активности СМ и образованию церамида. Этот ВП, в свою очередь, стимулирует активность целого ряда белков, среди которых есть специфические протеинкиназы.

Одной из таких протеинкиназ является протеинкиназа митоз-активирующих белков, индуцирующих деление клеток. Среди протеинкиназ, активируемых церамидом, обнаружена ПКС, не стимулируемая ДАГ, но сходная по функциям с ПКС фосфатидилинозитоловой РСС С этой точки зрения, церамидная РСС может частично дублировать эффекты данной фосфолипазной РСС. Кроме того, церамид способен взаимодействовать с одной из цитоплазматических протеинфосфатаз, после чего она встраивается в плазмалемму и дефосфо-рилирует определенные белки, являясь в данном случае антагонистом протеинкиназ других РСС, фосфорилирующих эти белки.

Таким образом, рецепторно-сигнальная функция ПА клетки осуществляется сложнейшей суперсистемой связанных между собой РСС. Характер этих связей усложняется и тем, что протеинкиназные домены рецепторов могут иметь одинаковые субстраты фосфорилирования с про-теинкиназами, функционирующими в системах ВП. Взаимодействие рецепторов с сигнальными молекулами вызывает сложный каскад внутриклеточных реакций, приводящих к определенному клеточному ответу.

Существенно, что в клетке имеются механизмы регуляции силы и длительности реакции клетки на сигнал. Так, снижение чувствительности рецепторов к сигналу, или десенти-зация рецепторов, может реализоваться, по крайней мере, двумя путями. Первый из них -фосфорилирование трансдукторных доменов рецепторов, которое препятствует передаче трансформированного сигнала на соответствующий ГСБ. Например, ПКА и ПКС способны действовать на гетерологичные рецепторы, т.е. рецепторы, входящие в другие РСС.



Pages:     | 1 | 2 || 4 |
Похожие работы:

«РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ имени Н. И. Пирогова Сборник методических материалов по курсу Химия биомолекул и наносистем (вузовский компонент) для студентов медицинских вузов, обучающихся по специальностям 060101 — Лечебное дело 060103 — Педиатрия 060201 — Стоматология Подготовлено в соответствии с ФГОС-3 в рамках реализации Программы развития РНИМУ Кафедра химии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России Москва 2012 Государственное бюджетное...»

«Кошелев Сергей Сергеевич Исследование теплофизических свойств ниобия, применяемого в СВЧ резонаторах ускорителей элементарных частиц, при температурах 1,6–10 К 05.04.03 – Машины и аппараты, процессы холодильной и криогенной техники, систем кондиционирования и жизнеобеспечения Научный руководитель д. т. н., профессор Архаров Иван Алексеевич Москва – 2013 2 Содержание Стр. Введение.................»

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ОТДЕЛЕНИЕ ХИМИИ И НАУК О МАТЕРИАЛАХ Отчётные материалы Научного совета РАН по органической химии за 2011 год Москва 2012 Оглавление: Стр. 1. Положение о Научном совете РАН по органической химии 1 2. Состав Научного совета РАН по органической химии 5 (удтверждён Бюро ОХНМ РАН от 19.03. 2012 г. № 33) 3. Научные достижения по тематике Совета 7 - Достижения в области органической химии 7 - Достижения в области химии элементоорганических соединений 43 - Достижения в области...»

«27 03 СОДЕРЖАНИЕ Введение Общие сведения о направлении. Организационно-правовое 1 обеспечение образовательной деятельности Структура подготовки бакалавров. Сведения по основной образовательной программе Содержание подготовки бакалавров 3 Учебный план 3.1 Учебные программы дисциплин и практик, диагностические средства Программы и требования к выпускным квалификационным испытаниям Организация учебного процесса 4 Качество подготовки обучающихся 5 Уровень требований при приеме 5.1 Эффективность...»

«Усовершенствованная сепарационная система ПГВ-1500 Н.Б. Трунов, В.В. Сотсков, ФГУП ОКБ ГИДРОПРЕСС, г. Подольск, Россия А.Г. Агеев, Р.В. Васильева ФГУП ЭНИЦ, г. Электрогорск, Россия Ю.Д. Левченко ГНЦ РФ ФЭИ, г. Обнинск, Россия 1. ВВЕДЕНИЕ В настоящее время в новых проектах парогенераторов ПГВ-1000М (ПГВ-1000М(В), ПГВ-1000МК, ПГВ-1000МКП) используется сепарационная схема, основанная на использовании гравитационной сепарации, в которой для выравнивания паровой нагрузки зеркала испарения...»

«Об авторах Анатолий Алексеевич Константинов – коренной А. А. Константинов хабаровчанин. Он шагнул в воинский строй прямо со школьной В. И. Толстоногова скамьи 27 июня 1941 г. Был в числе тех, кто защищал Москву, прошел Сталинградскую битву, освобождал Украину, Крым, Белоруссию и Прибалтику, штурмовал укрепления врага в Восточной Пруссии. Вернувшись в Хабаровск в ноябре 1945 г. лечился в Госпитале 1200, где позднее располагалась 3-я Городская клиническая больница. С 26 февраля 1946 г. работал и...»

«ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКАЯ КИНЕТИКА КИНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ПРОЦЕССОВ ЭЛЕКТРОХИМИЧЕСКОЙ КОРРОЗИИ Оглавление  1. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ВВЕДЕНИЕ 2 1.1. ИЗМЕРЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛА ЭЛЕКТРОДА 2 1.2. ТРЕХЭЛЕКТРОДНАЯ ЯЧЕЙКА. ПРИНЦИП РАБОТЫ ПОТЕНЦИОСТАТА 3 1.3. КИНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ СТАДИИ ПЕРЕНОСА ЭЛЕКТРОНА. ПОЛЯРИЗАЦИОННЫЕ КРИВЫЕ 5 1.4. КОРРОЗИЯ МЕТАЛЛОВ. СТАЦИОНАРНЫЙ ПОТЕНЦИАЛ. ЯВЛЕНИЕ ПАССИВАЦИИ 1.5. МЕТОДЫ ЗАЩИТЫ ОТ КОРРОЗИИ 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 2.1. ПРИБОРЫ И ОБОРУДОВАНИЕ 2.2. ПРОВЕДЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТОВ...»

«МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СОВЕТ ПО СТАНДАРТИЗАЦИИ, МЕТРОЛОГИИ И СЕРТИФИКАЦИИ (МГC) INTERSTATE COUNCIL FOR STANDARTIZATION, METROLOGY AND SERTIFICATION (ISC)     ГОСТ МЕЖГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ   Методы испытаний химической продукции, представляющей опасность для окружающей среды. Определение токсичности для личинок рыб. Настоящий проект стандарта не подлежит применению до его принятия     Москва Стандартинформ 2011  ГОСТ (проект, первая редакция) Предисловие Цели, основные принципы и основной порядок...»

«На пр а ва х р ук о п ис и ФАХРУТДИНОВ ИЛЬДУС МИНТАЛИПОВИЧ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ СПЕЦОДЕЖДЫ НА ОСНОВЕ ТЕХНИЧЕСКОГО УГЛЕРОДА, ПОЛУЧЕННОГО ПЛАЗМОХИМИЧЕСКИМ МЕТОДОМ 05.19.01 – Материаловедение производств текстильной и лёгкой промышленности АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Казань – 2008 Работа выполнена в ГОУ ВПО Казанский государственный технологический университет Научный руководитель: доктор технических наук, профессор Кашапов Наиль Фаикович Официальные...»

«УДК 577.2 Обзорная статья АНАЛИЗ ТРАНСКРИПТОМОВ ПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ В ИНФИЦИРОВАННОМ ОРГАНИЗМЕ: ПРОБЛЕМЫ И СПОСОБЫ ИХ РЕШЕНИЯ © 2010 г. Т. А. Скворцов, Т. Л. Ажикина# Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН, 117997 ГСП, Москва, В-437, ул. Миклухо-Маклая, 16/10 Поступила в редакцию 19.02.2010 г. Принята к печати 07.04.2010 г. Обзорная статья посвящена современной стратегии полнотранскриптомных исследований внутриклеточных...»

«ОЦЕНКА ПОВЕДЕНИЯ УГЛЕРОДА В НАЗЕМНЫХ ЭКОСИСТЕМАХ (ГЕНЕТИЧЕСКИЕ И КАРТОГРАФИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ) Л.Г. Богатырев, И.О. Алябина МГУ им. М.В. Ломоносова, e-mail: bogatyrev@ps.msu.ru Введение Оценка поведения углерода является одним из фундаментальных вопросов современного почвоведения. Это обусловлено, в первую очередь, тем, что сама сущность почвообразования самым тесным образом связана с синтезом и разложением органического вещества [5, 9]. М.А. Глазовская определяет педолитогенез как совокупность...»

«Министерство образования и науки Российской Федерации Сыктывкарский лесной институт (филиал) федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Санкт-Петербургский государственный лесотехнический университет имени С. М. Кирова Кафедра целлюлозно-бумажного производства, лесохимии и промышленной экологии КОМПЛЕКСНАЯ ХИМИЧЕСКАЯ ПЕРЕРАБОТКА ДРЕВЕСИНЫ Учебно-методический комплекс по дисциплине для подготовки дипломированного специалиста по...»

«Полная исследовательская публикация Тематический раздел: Химия и технология растительных веществ. _ Подраздел: Химия природных соединений Регистрационный код публикации: 2pс06 Поступила в редакцию 23 июля 2002 года. УДК 615.322:582.457.074 АРАБИНОГАЛАКТАН ЛИСТВЕННИЦЫ – ПЕРСПЕКТИВНАЯ ПОЛИМЕРНАЯ МАТРИЦА ДЛЯ БИОГЕННЫХ МЕТАЛЛОВ © Медведева Светлана Алексеевна,1*+ Александрова Галина Петровна,1+ Дубровина Валентина Ивановна,2 Четверикова Татьяна Давыдовна,3 Грищенко Людмила Анатольевна,1 Красникова...»

«ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ПЯТИГОРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ АКАДЕМИЯ МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Согласовано: Утверждаю: Председатель ЭМС Ректор Пятигорск. ГФА проф. Гацан В.В. проф. Гаврилин М.В. _ _ 2010 г. 2010 г. ПРОГРАММА ИТОГОВОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ АТТЕСТАЦИИ для студентов, обучающихся по специальности 060108 Фармация Пятигорск Программу разработали: доктор...»

«СОДЕРЖАНИЕ Предисловие Организация здравоохранения Ренц Н.А., Шпилевой В.В., Хуторская Н.Н. Анализ некоторых показателей нагрузки и эффективности работы Межрайонного перинатального центра МУЗ Клинической больницы № 5 г.о. Тольятти Кольцова Н.С., Захарова Л.И., Куликова Н.И., Самусевич Л.В. Региональные медико-социальные проблемы семей недоношенных детей Клиническая медицина Алексеевнин Е.В., Павловская С.А. Характеристика иммуноглобулинов для внутривенного введения Вартанова И.В. Подкожная...»

«1. Информация из ФГОС, относящаяся к дисциплине 1.1 Вид деятельности выпускника Профессиональная деятельность выпускника включает производственно-технологическую деятельность, проектную, научно-исследовательскую и организационно-управленческую связанную с развитием минеральносырьевой базы, на основе изучения Земли и ее недр. Объектами профессиональной деятельности специалистов являются: – минеральные природные ресурсы (твердые металлические, неметаллические, жидкие и газообразные) - технологии...»

«Осенний финал У.М.Н.И.К. РАН 2013 Сборник тезисов 12 ноября 2013 | Москва | Россия СПОНСОРЫ: http://www.invitro.ru/ • Независимая лаборатория ИНВИТРО Независимая лаборатория ИНВИТРО работает более десяти лет на российском рынке лабораторной диагностики. Предлагает более 1000 видов лабораторных исследований. Биохимия, цитология, генетика, аллергены, гормоны, онкомаркеры, инфекции и др. Под брендом ИНВИТРО работают более 340 медицинских офисов, 5 лабораторий на территории России и Украины....»

«b558-.00.04 - 2014 НАЦИОНАЛЬНАЯ АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ АРМЕНИЯ ИНСТИТУТ МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ МЕЛКОНЯН ЛУСИНЕ ГАМЛЕТОВНА МОЛЕКУЛЯРНО - БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗДЕЙСТВИЯ ИММУНОСТИМУЛЯТОРОВ И ИММУНОСУПРЕССОРОВ НА ИЗОФОРМЫ ЦИТОХРОМА b558 ТКАНЕЙ КРЫС АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.00.04 – ‘‘Биохимия’’ ЕРЕВАН. `...,... `...,.....,.. `. 2014. 25-, 1500-, 042 (, 0014,.,. 7): www.molbiol.sci.am : 2014. 25-:...»

«ЧАСТЬ 2. ПРИМЕНЕНИЕ ИММОБИЛИЗОВАННЫХ ФЕРМЕНТНЫХ ПРЕПАРАТОВ В БИОТЕХНОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ. В последние годы в результате интенсивного развития биотехнологии и генной инженерии ферменты и белки находят широкое применение в медицине. В настоящее время существует более 400 видов лекарственных средств на основе белков. Однако при пероральном применении таких лекарств стоит проблема ферментативной и/или кислотной деградации в желудочно-кишечном тракте. При внутривенном введении препаратов ряд...»

«Ученые записки Таврического национального университета им. В. И. Вернадского Серия Биология, химия. Том 22 (61). 2009. № 3. С. 40-51. УДК 595.794:712 (477.75) РЕТРОСПЕКТИВНАЯ ОЦЕНКА ВИДОВОГО РАЗНООБРАЗИЯ ДИКИХ ПЧЕЛ И ОС (HYMENOPTERA, ACULEATA) БОТАНИЧЕСКОГО САДА ТАВРИЧЕСКОГО НАЦИОНАЛЬНОГО УНИВЕРСИТЕТА ИМ. В. И. ВЕРНАДСКОГО Иванов С. П.1, Фатерыга А. В. 1, Филатов М. А. 2 1 Таврический национальный университет им. В.И. Вернадского, Симферополь, Украина, e-mail: spi2006@list.ru 2 Харьковского...»




 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.