WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭКЗЕМЕСТАНА В АДЪЮВАНТНОЙ

ГОРМОНОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Нина Н. Антоненкова

ГУ «НИИО и МР им. Н.Н. Алекскандрова», г. Минск

Ключевые слова: рак молочной железы, эндокринотерапия, ингибиторы и

инактиваторы ароматазы.

В статье приведены предварительные данные по результатам проспективного рандомизированного исследования, предполагающего изучение эффективности адъювантной эндокринотерапии больным раком молочной железы. В сравнительном аспекте изучены частота возникновения рецидивов и метастазов, безрецидивная выживаемость при приеме аромазина и тамоксифена. Приведен краткий обзор литературы по данной проблеме.

EXEMESTANE EFFICACY IN ADJUVANT HORMONOTHERAPY FOR

BREAST CANCER PATIENTS

Nina Antonenkova Key words: breast cancer, endocrinotherapy, inhibitors and inactivators of aromatase.

The paper presents preliminary results of a prospective randomized study designed to evaluate the efficacy of adjuvant endocrinotherapy for breast cancer patients. A comparative analysis is made of the rate of recurrence and metastasis deve-lopment and relapse-free survival in patients administered aromazin and tamoxifen. A brief review of the literature on the issue is cited.

Введение В настоящее время раком молочной железы страдает практически каждая десятая женщина в мире. Среди мужского населения эта патология встречается в 100 раз реже. В последние годы отмечена тенденция к развитию заболевания у женщин в возрасте менее 50 лет.

В структуре онкологической заболеваемости женщин Республики Беларусь рак молочной железы занимает первое место и составляет 18,4%. Основную категорию больных этой формой рака составляют пациентки возрастного периода — 60-64 лет, т.е. в состоянии менопаузы.

Приблизительно у 70% женщин — опухоли гормоночувствительны: это означает, что в ядрах клеток содержатся рецепторы к стероидным гормонам — эстрадиолу, прогестерону. Эти гормоны являются основными факторами роста опухоли. Немаловажную роль в организме женщины играют и андрогены: они участвуют в регуляции секреции гонадотропинов, синтезе липидов, регрессии фолликулов в яичниках; выработке -эндорфинов, факторов роста. Из андрогенов путем периферической их ароматизации у женщин в менопаузе синтезируются эстрогены.



В соответствии с международными рекомендациями все злокачественные опухоли молочной железы делятся на 3 категории: гормоночувствительные — при содержании в ядрах 10% позитивных клеток; относительно гормоночувствительные — от 1 до 10% клеток; не чувствительные к эндокринным воздействиям — менее 1% клеток [18].

Под влиянием эстрогенов происходит алкилирование клеточных молекул и образование активных радикалов, которые могут повреждать ДНК. Показана также потенциальная токсичность эстрогенов и некоторых их метаболитов (например, катехолэстрогенов) в отношении генома. Прямые эффекты, инициирующие развитие опухоли, могут осуществляться через активирование ферментов и белков, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, а также посредством активации онкогена. Непрямые патологические биохимические реакции происходят через стимуляцию секреции пролактина и выработку факторов роста (трансформирующего фактора и эпидермального фактора роста) и пептидов — активаторов плазминогена. Образование опухоли может происходить и от чрезмерной гормональной стимуляции органа, нормальное развитие и функционирование которого находится под контролем эндокринной системы [19].

Риск развития рака молочной железы в этом случае определяется по кумулятивному воздействию эстрогенов на ткань молочной железы.

Физиологические изменения в нормальной молочной железе происходят вследствие взаимодействия многих гормонов и факторов роста, которые играют важнейшую роль в клеточном делении и развитии молочной железы; в процессе лактации, конформационных изменениях (рис. 1) [14, 15].

Гормон роста Пролактин Трансформирующий фактор роста Прогестерон Фактор роста тромбоЭстрогены цитарного происхождения Тиреоидные гормоны ER Трансформирующий фактор роста Инсулиноподобные факторы роста mPHK Катепсин D Секреция факФибробласный фактор роста торов роста Стромальные клетки Рисунок 1 - Регуляция деления клетки рака молочной железы В результате действия различных факторов (химические, радиационные и др.) происходит активация протоонкогенов и мутации супрессорных генов. Активация протоонкогенов, превращающихся в онкогены, ведет к изменению кодов дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Происходят хромосомные транслокации, мутации, амплификации. В эксперименте установлено, что в результате чрезмерной экспрессии нормальных генов могут происходить глубокие изменения роста и гомеостаза нормального эпителия молочной железы [1, 5]. Гиперэкспрессия онкогенов является предполагаемой причиной индукции роста опухоли. Экспериментально доказана определяющая роль онкогенов в генезе неопластических клеток.

В клеточных ядрах идентифицированы гены-супрессоры, которые должны останавливать нерегулируемый рост злокачественной опухоли, но, в результате мутации этих генов, остановка деления клеток не происходит. Не мутировавшие супрессорные гены способны восстанавливать код ДНК. В тех случаях, когда необходимо исправление поврежденной ДНК, стимулирующие факторы роста инициируют процесс деления клетки. После завершения репарации, ингибирующие факторы роста приостанавливают процесс деления клетки.





Эстрогены выступают в роли промоторов. Они инициируют рост клеток с измененным кодом ДНК. Нарушенная структура кода копируется в последующих клеточных генерациях. Эстрогены способствуют увеличению опухолевых микроочагов и возникновению количества патологически измененных рецепторов к гормонам [16].

Целью любого антигормонального воздействия является снижение уровня женских половых гормонов в организме и, таким образом, предотвращение их стимулирующего действия на рост и развитие неопластических клеток.

Механизм образования эстрогенов предполагает: превращение сульфата эстрона в эстрон под воздействием фермента — сульфатазы; конверсию андростендиона в эстрон и тестостерона в эстрадиол посредством ароматазы; и, наконец, синтез эстрадиола из эстрона при участии 17-гидроксистероиддегидрогеназы.

В литературе [6, 17] имеется много указаний, согласно которым ткани опухолей молочной железы содержат все ферменты, необходимые для образования эстрадиола из его предшественников, включая сульфатазу, ароматазу и 17-гидроксидегидрогеназу. Ткани опухоли молочной железы также способны образовывать сульфаты эстрогенов из несвязанных биологических единиц.

У женщин в репродуктивном возрасте основным источником синтеза эстрогенов являются зернистые клетки яичников. В состоянии менопаузы эстрогены образуются преимущественно в жировой, мышечной тканях, печени, надпочечниках с помощью ароматазы (эстроген-синтеазы). Этот фермент принадлежит к группе ферментов цитохрома Р-450. Он определяется в эндоплазматическом ретикулуме периферических тканей и опухоли молочной железы и служит катализатором преобразования андрогенов в эстрогены (рисунок 2) [12].

11-деоксикорХолестерол Прегненолон Прогестерон Кортикостерон Альдостерон тикостерон

АРОМАТАЗА

Установлено, что концентрация эстрогенов в опухоли гораздо выше, чем в жировой ткани молочной железы. Регуляция ароматазы на различных участках происходит с участием активаторов. В яичниках регуляторные механизмы ферментных систем обеспечиваются фолликулостимулирующим гормоном, в жировой ткани регуляторами ароматазы являются глюкокортикоиды и циклический аденозинмонофосфат. Ароматаза обнаруживается и в ферментных мембраносвязывающих комплексах, состоящих из цитохрома гемопротеина Р-450 и флавопротеина при участии простагландина Е, интерлейкина [13].

По мере снижения выработки стероидов яичниками в период менопаузы усиливается их продукция в периферических тканях, которые и становятся основным источником эстрогенов, стимулирующих опухолевый рост.

Циркулирующие в крови андрогены конвертируются в эстрогены путем образования комплекса с ферментом — периферической тканевой ароматазой.

У женщин в менопаузе уровень андростендиона в плазме превышает содержание тестостерона. Поскольку андростендион имеет более высокое сродство к ферменту, установлено, что 85-90% синтезированных эстрогенов образуется вследствие ароматизации андростендиона в эстрол.

Опухоли молочной железы, так же как и нормальные ткани, содержат эстрогены, в частности, эстрадиол в концентрациях, превышающих таковые в плазме. На сегодняшний день открытым остается вопрос: обусловлены ли высокие уровни эстрогенов в опухоли поглощением циркулирующих гормонов или их местным синтезом в самом новообразовании?

Ароматаза является продуктом экспрессии гена СУР-19. Данный энзим способствует превращению тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон. Эти андрогенные стероиды могут так же превращаться в водорастворимые фракции коньюгированного сульфата эстрона. Активными данные биологические продукты становятся только при воздействии сульфатазы. Эстрон и эстрадиол могут свободно взаимопревращаться под действием дегидрогеназ.

Лишь около 2% эстрадиола в плазме крови не связано с протеином. Остальная часть данного гормона связана с альбумином, либо обладает высокой тропностью к глобулину, связывающему половые гормоны. В связанном состоянии эстрогены не могут проникать в клетки [10].

Механизм действия эстрогенов предполагает миграцию свободного эстрадиола сквозь мембрану клетки в ядро. В ядре расположены рецепторы к эстрадиолу и прогестерону. Рецепторы к стероидным гормонам — белки, которые специфически и избирательно связывают соответствующие стероиды после проникновения их в клетку и опосредующие таким образом биологические эффекты. В структуре эстрогенорецептора выделяют 6 функциональных доменов и 8 транскрипционных аксонов. Домены содержат транскрипционные активаторы. Аминотерминальный и карбокситерминальный лиганды соединяют домены. Присутствие рецепторов к эстрадиолу в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечению антигормональными препаратами. В ядерной структуре клетки гормонорецепторы существуют в монометрической форме и в связанном с протеинами состоянии.

Структура рецептора к эстрадиолу включает 2 транскрипционных участка активации и участок связывания с ДНК. Под действием эстрогенов происходят диссоциация рецептора к эстрадиолу на ряд специфических фрагментов, отсоединение глобулина, гомодимеризация. Затем наступают конформационные изменения в участках связывания [7, 8].

Димерные комплексы гормонорецепторов связываются с элементами биологических единиц, определяющих тропность рецептора к гормону. Эти структуры состоят из полиморфных ядерных последовательностей. Конформационные изменения рецепторов к гормонам ведут к ассоциациям с коактиваторами рецепторов, которые способствуют стабилизации участков основного трнскрипционного комплекса. При участии ДНК происходит процесс транскрипции. В некоторых случаях активация рецепторов к эстрадиолу и прогестерону может приводить к потере связывания с корепрессорными молекулами, деацетилирующими ДНК, в результате этого наступает дестабилизация эстроген-рецептор содержащих комплексов.

Молекулярный фенотип гормоночувствительных опухолей молочной железы весьма вариабелен. Гормонорецепторы ассоциируются с другими характеристиками рака молочной железы, которые коррелируют с благоприятным клиническим исходом. Например, экспрессия рецепторов к эстрадиолу в опухолях с высокой степенью дифференцировки значительно выше, чем в низкодифференцированных опухолях. Известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов, отличаются более благоприятным течением и прогнозом в сравнении с рецептор-отрицательными опухолями.

Изучение содержания рецепторов к стероидным гормонам в опухоли позволило точнее определять показания для проведения эндокринотерапии. При высоких концентрациях уровней рецепторов выше 20 фмоль/мл до 70% опухолей отвечают на гормонотерапию.

В период менопаузы фармакологические аспекты угнетения синтеза эстрогенов основываются на ингибировании фермента ароматазы. Исходным субстратом в данном случае является холестерин. Этот стероид проходит цепь последовательных превращений: прогестины, кортикостероиды, андрогены и, наконец, эстрогены (рисунок 3).

Рисунок 3 - Путь биосинтеза эстрогенов в период менопаузы Все этапы трансформации данных веществ осуществляются под действием оксидаз, но каждая ступень биосинтеза катализируется различными ферментами. Первый этап — деление боковой цепи в молекуле холестерина катализируется холестерол-десмолазой. Следующая ступень биохимических превращений прогестагенов в андрогены осуществляется с помощью С17-20 лиазы. И, наконец, конверсия андрогенов в эстрогены катализируется ароматазой (рисунок 4) [9].

Для осуществления химической реакции фермента ароматазы необходимо 3 фазы гидроксилирования, при каждой из которых используется молекулярный кислород и кофактор никотинамид аденин динуклеотид фосфатаза (НАДФ). Генерация НАДФ включает переход электронов через специфический цитохром, называемый Р-450-ароматаза. Разные виды андрогенов могут быть субстратом для производства эстрогенов; так, 4-андростендион преобразуется ароматазой в эстрон, а тестостерон в эстрадиол.

Жировая

А E R ЯЕ З

Рисунок 4 - Конверсия андрогенов в эстрогены посредством ароматазы Эндокринная функция молочной железы у женщин в менопаузе необычна в том плане, что уровни стероидных гормонов (особенно эстрадиола) могут быть значительно выше в тканях, чем в сыворотке крови, и, опухоль молочной железы может концентрировать эстрогены из системы циркуляции по градиенту и синтезировать их. Около 70% опухолей экспрессируют ароматазу с наивысшей активностью, в сравнении с периферическими тканями. Поскольку локальная ароматизация в молочной железе может регулироваться иначе, чем в других периферических тканях, действие ингибиторов ароматазы требует оценки эффектов в опухолях молочной железы дополнительно с исследованием ароматазы во всем организме [4].

Главной составляющей комплексного лечения больных операбельным раком молочной железы является адъювантная антиэстрогенотерапия. Для терапии больных в состоянии менопаузы с положительным гормонорецепторным статусом опухоли в настоящее время используется антиэстрогенный препарат — тамоксифен (зитазониум). Основываясь на результатах объективных исследований, Международной ассоциацией по изучению рака молочной железы рекомендовано назначение тамоксифена с адъювантной целью в течение 5 лет.

Установлено, что прием данного лекарственного средства в течение указанного периода времени приводит к снижению относительного риска рецидивирования на 47%, смертности — на 26%. При этом на 50% снижается риск развития рака в противоположной молочной железе. Но, вместе с тем, отмечается 4-кратное увеличение риска развития рака эндометрия, некоторое увеличение риска развития саркомы матки. Длительный прием тамоксифена может приводить к возникновению офтальмологических осложнений — ретинопатий, катаракты, помутнения хрусталика. Наиболее серьезными неблагоприятными явлениями являются тромбоэмболические — тромбозы глубоких вен, эмболии, тромбоэмболии легочной артерии [2]. В связи с этим, актуальным представляется поиск лекарственных средств для проведения эндокринотерапии, обладающих незначительными неблагоприятными воздействиями на организм.

Новым направлением в эндокринотерапии рака молочной железы является применение препаратов группы ингибиторов и инактиваторов ароматазы. В отличие от антиэстрогенов они не проявляют свойств агонистов эстрогенов.

Воздействуя на фермент эстроген-синтеазу (ароматазу) эти лекарственные средства блокируют процесс периферической ароматизации андрогенов, вследствие чего не происходит синтез эстрогенов из их предшественников. Этим обусловлены минимальные побочные эффекты препаратов данной фармакологической группы, которые изучены при диссеминированных формах заболевания.

Ароматазные ингибиторы и инактиваторы нашли широкое применение в клинической практике для лечения больных с явным метастатическим процессом, т.е. в тех случаях, когда диагностированы четвертая стадия заболевания, либо рецидивы и метастазы опухоли после ранее проведенного комбинированного и комплексного лечения. Проводятся исследования, предполагающие изучение данных лекарственных средств в качестве неоадъювантных агентов [11].

Лечебная стратегия резектабельных форм рака молочной железы формируется на основании регулярных конференций в St. Gallen (Швейцария). На конференции, состоявшейся в январе 2005 года постоянная группа экспертов приняла «Международный консенсус по первичной терапии раннего рака молочной железы», в котором сказано, «… остается неясным, должны ли ингибиторы ароматазы назначаться изначально (вместо тамоксифена) или необходимо назначать их после 2-3 лет приема данного препарата» [3, 18]. Открытым на сегодняшний день остается вопрос: назначать ароматазные ингибиторы в течение 2 либо 5, либо 10 лет? Должно ли это лечение проводиться одновременно с цитостатической терапий либо последовательно?

Таким образом, актуальным представляется изучение эффективности антиароматазных инактивирующих агентов в качестве адъювантной эндокринотерапии больным раком молочной железы.

Цель нашего исследования — изучить эффективность адъювантной эндокринотерапии экземестаном в сравнительном аспекте с тамоксифеном.

Настоящее исследование основано на анализе клинических наблюдений за операбельными больными раком молочной железы в состоянии менопаузы (возраст от 46 до 85 лет), лечившихся в ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» с 2001 по 2006 гг. В исследование включены пациентки, которым проводилась адъювантная эндокринотерапия.

Хирургический этап лечения предполагал выполнение радикальной мастэктомии по Madden, Patey, либо органосохраняющей операции (радикальной резекции молочной железы с подключично-подмышечно-подлопаточной лимфаденэктомией, сегментэктомии).

По показаниям проводилась пред- и/или послеоперационная лучевая терапия. Лучевая терапия молочной железы и зон регионарного метастазирования осуществлялась тормозным излучением ускорителя или на гамматерапевтическом аппарате, а парастернальной зоны — путем чередования фотонного и электронного пучков или только электронным излучением в зависимости от глубины залегания цепочки парастернальных лимфатических узлов.

При облучении молочной железы в предоперационном периоде зона опухолевого роста дополнительно облучалась электронным пучком.

Предоперационная лучевая терапия проводилась в разовой очаговой дозе (РОД) 4 Грей (Гр): 5 сеансов до суммарной очаговой дозы (СОД) 20 Гр, что изоэквивалентно дозе 30 Гр в режиме обычного фракционирования. Зона опухолевого роста дополнительно облучалась электронным пучком, энергия которого выбиралась в зависимости от глубины залегания опухоли до СОД 30 Гр, что изоэквивалентно дозе 54 Гр в режиме обычного фракционирования. После операции проводилось лучевая терапия в РОД 2 Гр до СОД 20 Гр. Если было показано проведение лучевой терапии только в послеоперационном периоде, то оно проводилось в РОД 2 Гр, СОД 50 Гр. После выполнения органосохраняющей операции молочная железа облучалась до СОД 50 Гр с дополнительной электронотерапий 16 Гр.

После получения результатов иммуногистохимических исследований гормонорецепторного статуса опухоли методом простой рандомизации формировались две группы больных: первой — в адъювантном режиме назначался тамоксифен, второй — экземестан.

Тамоксифен назначался больным в суточной дозе 20 мг внутрь сроком на 5 лет. Аромазин — в суточной дозе 25 мг внутрь так же в течение 5 лет.

Возраст больных I группы: от 49 до 84 лет, среднее значение — 67,9 лет.

Возраст больных II группы: от 46 до 85 лет, среднее значение — 66,5 лет. Статистически значимых различий по возрасту между группами больных не зарегистрировано. Возрастная составляющая в обеих группах соответствует нормальному закону распределения (р=0,21 — в первой группе; р=0,17 — во второй группе, критерий Шапиро-Уилка). Второе условие применимости параметрического критерия Стьюдента — генеральных дисперсий так же выполняется, р0,05, критерий Фишера. Сравнение распределений в группах по возрасту:

р=0,12 (критерий Стьюдента).

В послеоперационном периоде проводилось гистологическое исследование удаленных опухолей. Определялись степень дифференцировки опухоли и характер поражения метастатических лимфатических узлов. В группе тамоксифена у 21 (14%) больной установлена 1-ая (g1) степень гистологической дифференцировки, у 93 (62%) больных — вторая (g2) степень дифференцировки, у 36 (24%) пациенток — третья (g3). В группе аромазина g1 — у 16 (10,7%) больных, g2 — у 93 (62%) больных, g3 — у 41 (27,3%) больной. На рисунке 5 представлено распределение больных в зависимости от морфологической дифференцировки опухоли. Статистически значимых различий между группами больных, включенных в исследование по признаку «степень дифференцировки опухоли» нет (р=0,61, критерий хи-квадрат 2).

Рис. 5 - Гистологическая характеристика опухолей больных, включенных в У 72 (48%) больных, получавших с адъювантной целью тамоксифен, зарегистрирован правосторонний тип расположения опухоли; у 78 (52%) пациенток — опухоль располагалась в левой молочной железе. У 84 (56%) больных, лечившихся аромазином, опухоль располагалась справа, у 66 (44%) больных — слева. По данному признаку группы так же сопоставимы: р=0,20, критерий хиквадрат 2 с поправкой Йетса.

В таблице 1 представлена характеристика пациенток сравниваемых групп в зависимости от локализации опухоли в различных квадрантах молочной железы.

Таблица 1 - Распределение больных в зависимости от локализации опухоли По признаку «локализация опухоли» статистически значимых различий между группами так же нет (р=0,48, критерий хи-квадрат 2).

Одним из важных в прогностическом плане признаков является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. В наше исследование включены больные со следующими характеристиками лимфатических узлов (рис. 6).

В группе тамоксифена позитивные лимфатические узлы диагностированы у 52 (34,7%) больных, негативные — у 98 (65,3%)больных. В группе аромазина — позитивные л/узлы были у 60(40%) больных, негативные — у 90 (60%) больных. Статистически значимых различий между группами по этому признаку так же нет (р=0,40, критерий хи-квадрат 2 с поправкой Йетса.).

Рисунок 6 - Распределение больных в зависимости от состояния регионарных Распределение больных в сравниваемых группах в зависимости от степени распространенности опухолевого процесса представлено в таблице 2. По стадии заболевания статистически значимых различий нет (р=0,52).

Таблица 2 - Характеристика больных в зависимости от стадии заболевания У пациенток, принимавших с адъювантной целью тамоксифен, прогрессирование опухолевого процесса отмечено в 25 (16,7%) случаях. В таблице представлены данные о характере метастазов и рецидивов, развившихся у больных I группы. Независимо от степени распространенности процесса у подавляющего числа больных развились мягкотканные метастазы и рецидивы, а также поражение висцеральных органов. Сочетание костных и висцеральных метастазов зарегистрировано только у 2 пациенток.

Таблица 3 - Характеристика метастазов и рецидивов, развившихся у больных I группы У больных, принимавших с адъювантной целью аромазин, прогрессирование наступило только у 12 (8%) пациенток. В таблице 4 представлены данные о характере метастазов и рецидивов, развившихся у больных II группы. У подавляющего числа пациенток диагностированы висцеральные метастазы. Только у 2 больных развились местные рецидивы в области послеоперационного рубца.

Таблица 4 – Характеристика метастазов, развившихся у больных II группы В результате сравнения групп больных по количеству развившихся метастазов и местных рецидивов зарегистрировано статистически значимое превосходство по эффективности экземестана в сравнении с тамоксифеном: 12 (8%) из 150 и 25 (16,7%) из 150 (р=0,035).

Свободная от болезни выживаемость оценивалась методом КапланаМайера. В группе больных, получавших тамоксифен, 14 пациенткам препарат был отменен ввиду развития серьезных неблагоприятных явлений, обусловленных его действием. Поэтому, мы сочли не корректным анализировать судьбу этих больных при расчете безрецидивной выживаемости. В группе аромазина ни у одной больной препарат не был отменен в связи с побочными эффектами, поэтому проведен анализ судьбы всех больных, включенных в данную группу (таблица 5).

Установлено, что 3-х летняя безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы, которым проводилась адъювантная эндокринотерапия экземестаном, статистически значимо выше, чем у больных, лечившихся тамоксифеном.

Таблица 5 - Безрецидивная выживаемость больных Графическое изображение данных по выживаемости представлено на рисунке 7.

Рисунок 7 - Безрецидивная выживаемость больных раком молочной железы при проведении адъювантной гормонотерапии тамоксифеном и экземестаном У больных раком молочной железы возврат болезни регистрируется статистически значимо реже при проведении адъювантной гормонотерапии экземестаном в сравнении с тамоксифеном 12 против 25 (р=0,035).

Адъювантная эндокринотерапия экземестаном позволяет статистически значимо увеличить трехлетнюю безрецидивную выживаемость больных раком молочной железы в сравнении с антиэстрогенотерапией тамоксифеном (р=0,01).

1. Кушлинский, Н.Е. Рецептор Her-2/Neu как прогностический и предсказывающий ответ на лечение маркер (по материалам московского форума по раку молочной железы, 2005) / Н.Е. Кушлинский, В.П. Широкий // Вместе против рака. – 2005. – Спец. выпуск № 2. – С. 4-6.

2. Новые результаты эндокринотерапии рака молочной железы (роль аромазина) / В.Ф. Семиглазов [и др.] // Вопросы онкологии. – 2004. – Т. 50. – №. 6. – С.

1-8.

3. Резолюция Симпозиума исследователей «Новые результаты в эндокринной терапии: сенсационные сообщения по результатам исследования» Москва, апреля 2004 г. // В.И. Борисов [и др.] // Фарматека. – 2004. – № 18. – С. 9.

4. Семиглазов, В.Ф. Эндокринотерапия рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов // IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ: избранные лекции и доклады, Баку, 28 сентября – 01 октября 2006 г. / НЦО Минздрава Азербайджанской республики; гл. ред. Д.А. Алиев – Баку, 2006. – С. 13–18.

5. Стенина, М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные события и выводы последних лет / М.Б. Стенина // Практическая онкология. – 2005. – Т. 6.

– № 1. – С. 26–32.

6. Харченко, В.П. Онкогенетические аспекты рака молочной железы / В.П. Харченко [и др.] // IV съезд онкологов и радиологов стран СНГ: избранные лекции и доклады, Баку, 28 сентября – 01 октября 2006 г. / НЦО Минздрава Азербайджанской республики; гл. ред. Д.А. Алиев – Баку, 2006. – С. 111–112.

7. Balducci, L. The geriatric cancer patient: equal benefit from equal treatment / L.

Balducci // Cancer Control. – 2001. – b – Vol. 8. – P. 1–25, 27–28.

8. Better characterization of estrogen receptor (ER) positive luminal subtypes using genomic grade. General Session 6, San Antonio Breast Cancer Symposium 2005, Dec 8-11 / C. Sotiriou [et al.] // 2005, San Antonio, TX.

9. c-erbB2 and topoisomerase II-alpha protein expression independently predict poor survival in primary human breast cancer: a retrospective study / P. Fritz [et al.] // Brest Cancer Res. – 2005. – Vol. 7. – P. 374–384.

10. Changes in bone metabolism after 2 years treatment with exemestane (E) in postmenopausal women with early breast cancer (EBC) at low risk: follow up (FU) results of a randomized placebo-controlled study / P.E. Lonning [et al.] // J. Clin.

Oncol. – 2005. – Vol. 23. – № 16S – P. 531.

11. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: long-term safety analysis of the ATAC trial / Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trials’ Group // Lancet Oncol. – 2006. – Vol. 7. – P. 633-643. Comprehensive side-effect profile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: longterm safety analysis of the ATAC trial / Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trials’ Group // Lancet Oncol. – 2006. – Vol. 7. – P. 633-643.

12. Concordant loss of fragile gene expression early in breast cancer development / Guler G. [et al.] // Pathol. Int. – 2005. – Vol. 55. – № 8. – P. 471–478.

13. Dixon, J.M. Aromatase inhibitors for early breast cancer therapy: A choice of effective treatment strategies / J.M. Dixon, N. Bundred // EJSO, J. of Cancer Surgery.

– 2006. – Vol. 32. – P. 123–125.

14. Estrogen receptor positive (ER+), progesterone reseptor negative (PgR–) breast cancer: new insights into molecular mechanisms and clinical implications / G. Arpino [et al.] // Breast cancer research and treatment. 27th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium. – 2004. – Vol. – 88. – Suppl. – Abstr. 105.

15. Gene expression profiles of primary breast carcinomas from patients at high risk for local recurrence after breast-conserving therapy / B. Kreike [et al.] // Clinical Cancer Research [Electronic resource]. – Mode of access:

http://clinicancerres.aacrjournals.org/cgi/content/abstract/12/19/5705 – Date of access: 12.10.2006.

16. Pharoah P., Commonly studied single-nucleotide polymorphisms and breast cancer: results from the breast cancer association consortium / P. Pharoah // J. of the National Cancer Institute, Published by Oxford University press. [Electronic resource]. – Mode of access:

http://jncicancerspectrum.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/jnci;98/19/1382 – Date of access: 12.10.2006.

17. Liu, E.T. Mechanism-derived gene expression signatures and predictive biomarkers in clinical oncology / E.T. Liu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA – 2005. – Vol. 102. – P. 3531–3532.

18. Meeting highlights: international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005 / A. Goldhirsch [et al.] // Ann. Oncol. – 2005. – Vol. 16. – P.

1569–1583.

19. Molecular mechanisms of tumor vascularization / P. Auguste [et al.] // Crit. Rev.

Oncol. Hematol. – 2005. – Vol. 54. – P. 53–61.

Антоненкова Нина Николаевна Тел. GSM 684-73-



Похожие работы:

«ДИССЕРТАЦИИ, ЗАЩИЩЕННЫЕ В ЛЕНИНГРАДСКОМ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННОМ УНИВЕРСИТЕТЕ имени А. А. ЖДАНОВА (БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ) ИЗДАТЕЛЬСТВО ЛЕНИНГРАДСКОГО УНИВЕРСИТЕТА 1970 ЛЕНИНГРАДСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И О Р Д Е Н А ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени А. А. ЖДАНОВА НАУЧНАЯ Б И Б Л И О Т Е К А имени М. ГОРЬКОГО ДИССЕРТАЦИИ, ЗАЩИЩЕННЫЕ В ЛЕНИНГРАДСКОМ О Р Д Е Н А Л Е Н И Н А И ОРДЕНА ТРУДОВОГО...»

«1 Министерство образования и науки Республики Казахстан Рудненский индустриальный институт Кафедра автоматизации и информационных систем Федосов Б.Т. Описание многомерных систем методом переменных состояния Шпаргалка Тест – вопросы, которые предположительно могут быть заданы студентам по курсу Теория нелинейных систем автоматического управления при проверке остаточных знаний и пояснения к ним Рудный 2014 2 Настоящее пособие состоит из трех частей, первое из которых посвящено описанию и...»

«For Official Use ENV/EPOC/EAP(2005)4 Organisation de Coopration et de Dveloppement Economiques Organisation for Economic Co-operation and Development _ _ Russian - Or. English ENVIRONMENT DIRECTORATE ENVIRONMENT POLICY COMMITTEE For Official Use ENV/EPOC/EAP(2005)4 TASK FORCE FOR THE IMPLEMENTATION OF THE ENVIRONMENTAL ACTION PROGRAMME FOR CENTRAL AND EASTERN EUROPE, CAUCASUS AND CENTRAL ASIA ПРОГРАММА РАБОТ И БЮДЖЕТ СРГ ПДООС В 2006 г. 16-17 ноября 2005 г., Ереван, Армения Пункт 5 (ii)...»

«Книга Светлана Долина. Черничная диета. Новое чудо-похудение скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Черничная диета. Новое чудо-похудение Светлана Долина 2 Книга Светлана Долина. Черничная диета. Новое чудо-похудение скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! 3 Книга Светлана Долина. Черничная диета. Новое чудо-похудение скачана с jokibook.ru заходите, у нас всегда много свежих книг! Светлана Долина Черничная диета. Новое чудо-похудение Книга...»

«Привет, народ! Это книга (сюрприз!) о традиционной ирландской музыке и танце. Надеюсь, хоть комунибудь из русскоязычного населения земного шара она пойдёт на пользу. Я не уверен в переводе фраз на ирландском языке, хотя бы правильного транскрибирования. Впрочем, я постарался везде оставлять оригинал в скобках. А ещё перевод, наверное, содержит ошибки касательно музыкальной теории и терминологии. Спасибо всем немногим, оказавшим посильную помощь при переводе. :) Наверное, следующий проект начну...»

«A/AC.105/816 Организация Объединенных Наций Генеральная Ассамблея Distr.: General 26 November 2003 Russian Original: Arabic/English/Russian/Spanish Комитет по использованию космического пространства в мирных целях Международное сотрудничество в области использования космического пространства в мирных целях: деятельность государств-членов Записка Секретариата Содержание Пункты Стр. I. Введение.......................................................»

«МИНИСТЕРСТВО ПРИРОДНЫХ РЕСУРСОВ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ПРИРОДНЫЙ ЗАПОВЕДНИК “ ОСТРОВ ВРАНГЕЛЯ ” “УТВЕРЖДАЮ” Директор ГУ ГПЗ “Остров Врангеля” _ А.Р. Груздев “” мая 2013 г. Летопись Природы 2012 года СОГЛАСОВАНО И.о. зам. директора по НИР Н.Г.Овсяников “_” _мая 2013 г. Певек, 2013 СОДЕРЖАНИЕ 1. ТЕРРИТОРИЯ ЗАПОВЕДНИКА 1.1. Стационары и кордоны ГПЗ ПЗ Остров Врангеля. 1.2. Учетные площади на о. Врангеля.. 2. ПОГОДА: характеристика...»

«ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОМЫВНЫХ ПОЛИВОВ Ю.И. Широкова, Г. Полуашова, К. Ражабов (САНИИРИ), Р. Кошеков (Нижнеамударьинский БУИС) Введение Почему возникает потребность в поддержании солевого режима почвы промывками? Если представить себе водный и солевой режим почвы на орошаемом поле, получается следующая картина: На половине территории Узбекистана, грунтовые воды в среднем за год залегают на глубине около 2 м. Как правило, грунтовая вода имеет минимальную минерализацию около 3 г/л, а в некоторых случаях...»

«Приложение 1 Должность в Ученая степень, Фамилия, Имя, Отчество Должность и место работы Круг вопросов экспертизы комиссии ученое звание 1 2 3 4 5 И.о.зам.директора по УМР, Общие сведения о реализуемой ООП; организация Первая Председатель Муртазина Лениза преподаватель математики учебного процесса; научно-исследовательская и квалификационная комиссии Альбертовна филиала ТюмГНГУ в научно-методическая деятельность ППС и категория г.Ноябрьске обучающихся; заключение и выводы Общие сведения о...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ ПИСЬМО от 13 марта 2014 г. N 02-105 Федеральная служба по надзору в сфере образования и науки направляет для использования в работе методические письма: - о проведении государственной итоговой аттестации по образовательным программам основного общего образования по математике и русскому языку в форме государственного выпускного экзамена (письменная форма) (приложение 1); - о...»

«МОДНАЯ КАРТА ГОРОДА БЕСПЛАТНО НА ФИРМЕННЫХ СТОЙКАХ ОБЩИЙ ТИРАЖ В РОССИИ SHOP AND GO 214 000 ЭКЗ. УЛАН-УДЭ ФЕВРАЛЬ №2 (11) 2012 КАК СДЕЛАТЬ ЛЮБОВЬ ВЕЧНОЙ? В ТРЕНДЕ: ь СОБЛАЗН ов б ю ТОП 5: ароматы для него Л и для нее Рекламное издание Валерия: Я обрела свое женское счастье Модель: Валентина КолесCодержание никова МОДНАЯ КАРТА ГОР ОДА БЕСПЛАТНО НА ФИРМЕН НЫХ СТО ЙКАХ Фотограф: Иван Скориков февраль №2(11) Ассистент фотографа: АлекОБЩИЙ ТИРАЖ В РОССИИ 214 000 ЭКЗ. сандра...»

«ВЕРТОЛЕТ В-3 РУКОВОДСТВО ПО ЛЕТНОЙ ЭКСПЛУАТАЦИИ X.,,.. г' -,*••• -ч ' '/Ж *• ДОК. № АЕ - 31.04.14 РЛЭ •М08СМ БОРТОВЫЙ № ВЕРТОЛЕТА Сентябрь 1990 Титульный лист ПЕРЕЧЕНЬ ВЕРТОЛЕТ В-3 ДЕЙСТВУЮЩИХ РУКОВОДСТВО ПО ЛЕТНОЙ ЭКСПЛУАТАЦИИ СТРАНИЦ ПЕРЕЧЕНЬ ДЕЙСТВУЮЩИХ СТРАНИЦ Нижеуказанный перечень содержит порядковые номера и даты утверждения всех страниц, составляющих Руководство по летной эксплуатации, действующих от срока его издания или дата утверждения отдельных страниц. Перечень подлежит замене в...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ВИРУСОЛОГИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ ВЕКТОР РЕФЕРЕНС-ЛАБОРАТОРИЯ ВОЗ ПО ДИАГНОСТИКЕ ГРИППА H5 Еженедельный бюллетень информационного мониторинга ситуации по гриппу Выпуск № 159-160 за период 26.04.2013-08.05.2013 Содержание Стр. Раздел I. Информация о ситуации по вирусам гриппа человека 2 1. Информация сайта штаб-квартиры ВОЗ 2. Информация сайта странового бюро ВОЗ в Китае 3. Информация сайта ЕРБ ВОЗ 4. Информация сайта Европейского...»

«SC-CAMLR-XIX НАУЧНЫЙ КОМИТЕТ ПО СОХРАНЕНИЮ МОРСКИХ ЖИВЫХ РЕСУРСОВ АНТАРКТИКИ ОТЧЕТ ДЕВЯТНАДЦАТОГО СОВЕЩАНИЯ НАУЧНОГО КОМИТЕТА ХОБАРТ, АВСТРАЛИЯ 23 – 27 ОКТЯБРЯ 2000 г. CCAMLR PO Box 213 North Hobart 7002 Tasmania AUSTRALIA _ Телефон: 61 3 6231 0366 Телефакс: 61 3 6234 9965 E-mail: ccamlr@ccamlr.org Председатель Научного комитета Веб-сайт: www.ccamlr.org ноябрь 2000 г. _ Настоящий документ выпущен на официальных языках Комиссии: русском, английском, испанском и французском. Дополнительные...»

«Autodesk Руководство по лицензированию ©2011 Autodesk, Inc. All Rights Reserved.Без специального разрешения корпорации Autodesk воспроизведение данной публикации или какой-либо ее части воспрещается в любой форме, любыми способами и для любых целей. Перепечатка определенных материалов, включенных в данную публикацию, осуществляется с разрешения владельца авторских прав. Товарные знаки The following are registered trademarks or trademarks of Autodesk, Inc., and/or its subsidiaries and/or...»

«ДВЕНАДЦАТЬ ШАГОВ Мы признали свое бессилие перед алкоголем, признали, что потеряли 1. контроль над собой. Пришли к убеждению, что только Сила, более могущественная, чем мы, 2. может вернуть нам здравомыслие. Приняли решение препоручить нашу волю и нашу жизнь Богу, как мы Его 3. понимали. Глубоко и бесстрашно оценили себя и свою жизнь с нравственной 4. точки зрения. Признали перед Богом, собой и каким-либо другим человеком истинную 5. природу наших заблуждений. Полностью подготовили себя к тому,...»

«Ежедневный обзор Долговые и денежные рынки 29 августа 2012 г. Конъюнктура рынков Россия - основные индикаторы значение изм, б.п Внешние рынки Russia-30 2,93 -17 CDS России 164 0 На глобальных площадках сохраняются умеренно-негативные MOSPRIME o/n 5,94 91 настроения. При этом пессимистичный новостной поток из NDF 3M 6,62 0 Испании был, мягко говоря, проигнорирован инвесторами. значение изм Остатки на счетах в ЦБ, млрд руб. 701,0 Остатки на депозитах, млрд руб. 91,0 - Российские еврооблигации...»

«Юлия Шилова Ночь без правил, или Забросай меня камнями Юлия Витальевна Шилова Светлана идет по жизни с гордо поднятой головой. Она умна и обаятельна, ярка и непредсказуема. И никто не знает, что за бравадой скрывается израненное сердце. Когда подруга предложила Светлане поработать в Ницце, она с радостью согласилась. Как чудесно очутиться на Лазурном Берегу! Роскошные пляжи, великолепная природа, тишина и покой. райский уголок, где можно отдохнуть от московской суеты и залечить душевную рану....»

«Руководство администратора Cisco Business Edition 3000, версия 8.6(4) Первая публикация: June 07, 2012 Americas Headquarters Cisco Systems, Inc. 170 West Tasman Drive San Jose, CA 95134-1706 USA http://www.cisco.com Tel: 408 526-4000 800 553-NETS (6387) Fax: 408 527-0883 Номер документа: OL-27022-01 Штаб-квартира для Северной и Штаб-квартира в Штаб-квартира в Европе Южной Америки Азиатско-Тихоокеанском регионе Cisco Systems, Inc., Сан-Хосе, Калифорния Cisco Systems (США) Pte. Ltd., Сингапур...»

«Александр Черный Музыкант Одинокий Воин из Другого Мира вновь Москва 2013 1 ISBN 978-5-00038-052-9 © Александр Черный Музыкант, 2013 2 предисловие Спустя два года после издания своей первой книги под названием Одинокий Воин из Другого Мира я, наконец, решился ее перечитать. И то, что так тревожило мое сердце, подтвердилось. Не смотря на бесчисленные правки, через которые прошла эта книга с момента своего написания в 2004-ом году, она была признана мной ни куда не годной. Но не став, по своему...»





Загрузка...



 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.