WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Pages:   || 2 | 3 |

«ВЫДАЧА РЕГИСТРАЦИОННЫХ УДОСТОВЕРЕНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ С АКЦЕНТОМ НА МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ (ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ Руководство для национальных регуляторных органов ...»

-- [ Страница 1 ] --

СИНЯЯ КНИГА

2-е издание

ВЫДАЧА РЕГИСТРАЦИОННЫХ

УДОСТОВЕРЕНИЙ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ПРЕПАРАТОВ С АКЦЕНТОМ

НА МНОГОИСТОЧНИКОВЫЕ

(ГЕНЕРИЧЕСКИЕ) ПРЕПАРАТЫ

Руководство для национальных регуляторных органов по обращению

лекарственных средств (НРО) Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты © Всемирная организация здравоохранения, 2011 г Опубликовано Всемирной организацией здравоохранения в 2011 г. под заглавием «Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты: Руководство для национальных регуляторных органов по обращению лекарственных средств (НРО)», 2-ое издание.

Генеральный директор Всемирной организации здравоохранения дал права перевода и публикации для издания на русском языке Союзу профессиональных фармацевтических организаций, который единственно отвечает за перевод на русский язык.

Заявки с просьбой разрешить перепечатку или перевод публикаций ВОЗ на другие языки (либо для продажи, либо для использования в некоммерческих целях) следует направлять в Отдел прессы ВОЗ по вышеуказанному адресу (факс: +41 22 791-48-06; эл. почта:

permissions@who.int).

Предисловие В 1999 г. ВОЗ было опубликовано руководство под названием «Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты: руководство для органов по регулированию оборота лекарственных средств» (Marketing Authorization of Pharmaceutical Products with Special Reference to Multisource (Generic) products – a Manual for a Drug Regulatory Authority). После исходного тиража в две тысячи экземпляров, распространенного среди регулирующих органов государств-членов ВОЗ, более трех тысяч дополнительных копий было напечатано и распространено в ответ на запросы. Было получено большое количество отзывов от специалистов, которые использовали руководство в своей работе по оценке или в обучающих курсах. Руководство получило известность как «Синяя книга» и использовалось в качестве справочного документа в начале работы Программы ВОЗ по предварительной квалификации лекарственных средств в 2001 году.

Настоящий документ представляет собой второе издание Синей книги. При разработке этого нового издания было учтено и по возможности включено множество практических предложений со стороны регуляторных органов. В него включен ряд документов, которые предназначены для практического содействия регуляторным органам, включая контрольные списки, схемы, а также типовые формы корреспонденции и отчетов об оценке. Соответствующие руководства ВОЗ (например, относящиеся к определению стабильности и биоэквивалентности) указаны в тексте в виде ссылок, однако уже не приложены к настоящему документу по следующим причинам:

• при включении в это издание дополнительных материалов Синяя книга стала бы слишком большой и громоздкой;

• обновленные версии этих руководств могут быть опубликованы раньше, чем выйдет новая редакция Синей книги;

• все соответствующие руководства доступны на веб-сайте ВОЗ26.

Важным дополнением является раздел, посвященный надлежащей регуляторной практике (Good Regulatory Practice – GRP).

Синяя книга должна рассматриваться как динамичный документ, который в состоянии реагировать на быстро изменяющиеся условия. Предполагается выпуск последующих обновлений. На момент публикации данное издание может не отражать как новейшие руководства ВОЗ, так и последние методики предварительной квалификации; читателям следует помнить о том, что при наличии ссылок на документы, размещенные на веб-сайтах, следует обращаться к последнему доступному изданию.

Хотя ВОЗ признает значение технических руководств, которые были подготовлены Международной конференцией по гармонизации (ICH), на сегодняшний день в центре интересов ICH находятся новые химические и биологические вещества, а также инновационные Предисловие лекарственные формы, содержащие новые вещества. Однако нормативные требования для воспроизведенных (многоисточниковых, генерических) лекарственных средств в определенной степени отличаются, чему уделяется основное внимание в Синей книге.

Как и в первом издании, новая Синяя книга предоставляет регуляторным органам ряд возможных вариантов для организации регулирования оборота лекарственных средств.

В случае предрегистрационной оценки возможные варианты действий могут быть объединены в три основные категории:

• предрегистрационная оценка отсутствует;

• подтверждение регуляторного статуса в других странах;

• полная оценка включенных в заявку данных.

Первый вариант подвергает риску пациентов и общественное здравоохранение и, очеwww.who.int/medicines видно, не является приемлемым. Для большинства стран наиболее прагматичный подход заключается в комбинации двух оставшихся вариантов. Это требует создания системы, которая позволит выполнять следующие действия:

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты • Определение референтной страны или органов, регуляторные решения которых считаются приемлемыми или признаваемыми.

• Проведение оценки заявок на основе ряда критериев в пределах заданных ограничений, которые определяются с одной стороны – разумной уверенностью в отсеивании некачественных, представляющих опасность препаратов и с другой стороны – наличием человеческих и материальных ресурсов.

Настоящее руководство, основанное на изложенных выше соображениях, направлено на предоставление технических рекомендаций странам, которые намерены укрепить свою систему предрегистрационной оценки и выдачи регистрационных удостоверений.

Со временем предполагается разработать отдельное руководство для освещения аспектов послерегистрационного контроля, который является аналогичным по важности компонентом деятельности регуляторного органа по обеспечению качества, безопасности и эффективности лекарственных средств.

Настоящий документ, как и его предшествующая версия, был разработан доктором Сьюзан Уолтерс (Susan Walters), бывшим сотрудником Администрации по медицинским препаратам Австралии (Therapeutic Goods Administration). Проект документа был разослан с целью получения комментариев в национальные регуляторные органы по обращению лекарственных средств государств-членов ВОЗ и прошел обсуждение на нескольких неофициальных совещаниях, созванных ВОЗ в Женеве и других городах. Особый вклад в подготовку настоящего издания внесли некоторые сотрудники ВОЗ, а также следующие специалисты:

Fudziah Ariffin, Национальное бюро по контролю фармацевтической продукции (National Pharmaceutical Control Bureau), Малайзия Esperanza Briceno, Министерство здравоохранения, Каракас, Венесуэла Charunee Krisanaphan, Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствами (Food and Drug Administration), Таиланд Hui Keng Lee, Linda Sitanggang, Национальное агентство по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (National Agency for Food and Drug Control), Индонезия Amor Toumi, Диреакторат фармации и лекарственных средств (Direction de la Pharmacie et du Medicament), Тунис Prapassorn Thanaphollert, Администрация по пищевым продуктам и лекарственным средствам (Food and Drug Administration), Таиланд Заключительную подготовку текста выполнили д-р Valerio Reggi и д-р Samvel Azatyan, ВОЗ.

Настоящий документ был подготовлен при финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс и Европейского сообщества. Мнения, изложенные в нем, являются мнениями авторов и, следовательно, ни в коей мере не отражают официальную позицию Билла и Мелинды Гейтс или Европейского сообщества.

на сбыт (выпуск на рынок). Другие виды деятельности, которые являются необходимым дополнением к функции выдачи регистрационного удостоверения, в данном документе подВ связи с эволюцией принятой ВОЗ в 1977 г. концепции основных лекарственных средств, для общеупотребительного использования в документах ВОЗ с целью обозначения лекарственного средства вместо робно не рассматриваются. Основополагающие принципы предрегистрационной оценки и процедуры выдачи регистрационного удостоверения обсуждаются в документе ВОЗ «Руководящие принципы для небольших национальных органов по регулированию лекарственных средств» [4].

Рекомендации, изложенные в настоящем руководстве, сформулированы таким образом, чтобы нивелировать влияние местных политических и законодательных структур. В нем содержатся не готовые инструкции, а описания различных вариантов, из которых правительства и регуляторные органы могут выбрать наиболее подходящие для конкретной ситуации.

Заявки на выдачу регистрационного удостоверения в целом можно подразделить на три группы, которые включают:

• препараты, содержащие новые химически или биологически активные фармацевтические ингредиенты (АФИ), а также новые пути введения, новые дозировки, новые показания, новые фиксированные комбинации препаратов;

• воспроизведенные (генерические) препараты, включая изменение владельца регистрационного удостоверения и новые лекарственные формы;

• внесение изменений в существующее регистрационное удостоверение (например, изменение состава лекарственного препарата или срока хранения, новые производственные участки и др.).

Комплексная оценка токсикологических и лечебных свойств новых химических соединений требует таких ресурсов и опыта, которые обычно имеются лишь у национальных НРО, располагающих значительным финансовым и кадровым потенциалом. Страны с более ограниченными ресурсами могут отдавать предпочтение признанным лекарственным средствам и откладывать вопросы выдачи регистрационных удостоверений для более новых лекарственных средств до получения результатов подробной предрегистрационной оценки их безопасности и эффективности, а также постмаркетингового мониторинга безопасности, проведенных теми НРО, которые располагают достаточными ресурсами (см. раздел «Сотрудничество с другими НРО» ниже). Если предполагается, что новое лекарственное средство имеет важное значение для лечения эндемического заболевания, можно запросить отчет по его оценке у НРО, владеющего большими ресурсами. В других случаях ВОЗ может предоставить техническую консультацию.

В таблице ниже, озаглавленной «Руководства, которые следует учитывать в процессе оценки», приведен ряд международных руководств, которые непосредственно связаны с настоящим документом. Эти руководства периодически обновляются; по ссылкам доступны текущие версии, которые, как правило, являются наиболее актуальными. Определения ключевых терминов, используемых в настоящем руководстве, приведены в глоссарии (см. ниже).

Кроме того, в разделе «Сокращения» представлен список сокращений. 1. Введение Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты прочего, законодательство должно предусматривать создание НРО и определять его ответственность и полномочия, включая необходимые для первичной инвентаризации лекарственных средств, уже представленных на рынке, а также для доступа к исходным условиям производства, хранения и реализации лекарственных средств в форме инспектирования 2.3 Определение сфер ответственности Как указывалось выше, в конечном итоге ответственность за выдачу регистрационных удостоверений возложена на правительство страны, которое должно законодательно определить обязанности и полномочия НРО. Минимальный перечень необходимых действий включает:

• составление и постоянное обновление перечня лекарственных средств, представленных на внутреннем рынке;

• предрегистрационную оценку новых лекарственных препаратов;

• обеспечение наличия исчерпывающего набора данных в отношении качества;

• обеспечение наличия для новых химических соединений (НХС) `минимально необходимого объема доклинической и клинической информации;

• оценку (при необходимости) данных о качестве, безопасности и эффективности либо принятие решения на основании сертификата установленного ВОЗ образца (см. глоссарий) или отчетов об оценке, предоставленных другим НРО;

• обеспечение взаимозаменяемости (согласно определению в глоссарии) недавно зарегистрированных препаратов, содержащих признанные лекарственные средства, с препаратами, представленными на внутреннем рынке, а также адекватности и применимости информации о зарегистрированных препаратах в местных условиях;

• выдачу письменного регистрационного удостоверения (или отказа) по завершении процесса оценки;

• оценку заявок на внесение изменений в информацию о лекарственном препарате, а также в отношении фармацевтических аспектов действующих регистрационных удостоверений;

• выявление возможных нарушений законодательства и передача информации о них для расследования соответствующим подразделениям НРО.

В дополнение к деятельности по выдаче регистрационных удостоверений, на сотрудников НРО могут быть возложены такие обязанности, как обработка благотворительных пожертвований (в форме медикаментов), лицензирование, проверка соблюдения требований GMP участниками оборота лекарственных средств, правоохранительная и следственная деятельность, пропаганда рационального использования лекарственных средств, предоставление информации о лекарственных средствах, контроль рекламной деятельности компаний, мониторинг нежелательных реакций на лекарственные средства, публикация информации о лекарственных препаратах (например, в виде информационного бюллетеня), а также изучение использования лекарственных средств в целях повышения рациональности их использования и оценки эффективности регуляторных решений. В некоторых странах при принятии решения о выдаче регистрационного удостоверения может учитываться отпускная цена препарата.

Как уже было сказано, ресурсы, выделяемые НРО для осуществления деятельности по выдаче регистрационных удостоверений, должны соответствовать установленным обязанностям агентства.

2.4 Ресурсы для осуществления выдачи регистрационных удостоверений 2.4.1 Персонал Объем ресурсов должен обеспечивать работу достаточного количества сотрудников, обладающих необходимой квалификацией для выполнения функций, которые были установлены правительством.

2.4.2 Служебные помещения Данные, представляемые заявителями на получение регистрационного удостоверения, следует хранить с соблюдением достаточных мер безопасности, чтобы гарантировать заявителю невозможность их кражи или несанкционированного копирования. Служебные помещения должны быть максимально защищены от пожара и проникновения воды.

2.5 Сборы и возмещение затрат В ряде стран предусмотрены сборы за рассмотрение заявок на выдачу новых регистрационных удостоверений; в других, помимо этого, установлена оплата (обычно ежегодная) за продление регистрации. Установление таких сборов не только способствует возмещению затрат и, следовательно, повышению качества регулирования лекарственных средств, но и препятствует подаче заявок, которые не имеют шансов на получение разрешения («пробные» заявки). Сборы должны поступать в НРО и направляться на финансирование регуляторной деятельности.

Поступления от таких сборов дают возможность регулировать количество персонала сообразно с текущим объемом работы. При увеличении количества поступающих заявок доходы от сборов повышаются, что позволяет увеличить количество сотрудников. Для подготовки дополнительного количества специалистов по оценке требуется время и ресурсы, поэтому в периоды снижения количества заявок целесообразно не увольнять штатных сотрудников, а переводить их на другую работу (например, в качестве инспекторов) и затем снова привлекать к основной работе при увеличении нагрузки.

Если принято решение о взимании сборов, то они должны быть достаточно высокими, чтобы вносить значимый вклад в эффективную и действенную работу НРО. Средства от сборов за рассмотрение заявок направляются на затраты системы выдачи регистрационных удостоверений, тогда как выручка за продление разрешений используется для финансирования других функций НРО, таких как мероприятия в постмаркетинговом периоде.

Вопрос о том, должна ли величина сборов полностью или частично покрывать расходы НРО, решается правительством. Если величина сборов покрывает 100 % общих расходов, существует риск недопустимо больших колебаний ежегодного бюджета НРО в связи с изменением количества заявок. Если возмещается лишь часть расходов, оставшийся объем чаще всего финансируется из общих поступлений в государственный бюджет. Если величина сборов покрывает определенную часть общих расходов (например, 50 %), один из возможных вариантов заключается в определении функций НРО, которые будут финансироваться правительством, таких как фармаконадзор и организация курсов по рациональному использованию лекарственных средств для врачей общей практики.

Размер сборов обычно устанавливается в процентах от объема работы, необходимой для рассмотрения заявки, то есть соотносится с характером и объемом данных, подлежащих аналитической оценке. Сборы с заявок, касающихся воспроизведенных препаратов, обычно ниже, поскольку для них требуется меньше работы по оценке. Иногда сборы корректируют для достижения государственных целей: например, можно предусмотреть сокращение или отмену сборов в отношении необходимых для здравоохранения лекарственных средств с ограниченным рынком сбыта (таких как антидоты или орфанные препараты), а также установить ежегодные выплаты пропорционально годовому объему их реализации. В принципе, сборы за подачу заявок и продление разрешений в отношении как импортируемых, так и выпускаемых местной промышленностью препаратов не должны отличаться. Однако некоторые страны с развивающейся экономикой устанавливают сниженные суммы сборов для местных компаний в целях стимулирования внутреннего производства.

Размеры сборов необходимо публиковать (включая любые льготы для местной продукции); структура сборов должна быть понятной и не допускать разночтений для различных случаев.

Для некоторых НРО правительством предлагалась возможность получать прибыль, осуществляя самостоятельную коммерческую деятельность (обычно в виде предоставления консультаций). Примеры консультативных услуг в целях получения прибыли включают деятельность в качестве коммерческой контрольно-аналитической лаборатории, предоставление консультаций другим правительствам и учреждениям, а также предоставление консультаций в ходе юридических процедур. Подобная деятельность в целях получения прибыли Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты трудно даже определить достаточно точное число таких препаратов, а общее их количество может оказаться огромным. Впрочем, опыт свидетельствует, что с каждым шагом, предпринимаемым НРО для составления списка присутствующих на рынке препаратов и накопления данных для последующих рассмотрений, значительное число препаратов отзывается с рынка добровольно [8]. Обычно такие препараты имеют минимальную рентабельность и не оправдывают расходов, которые компания несет при подготовке необходимой документации и получении данных в отношении, например, стабильности препарата. Некоторые из препаратов могли и не поступать на рынок, а быть поданы для внесения в список как возможный вариант на будущее.

2.7 Структура фармацевтического рынка 2.7.1 Потребности общественного здравоохранения В рамках своей политики в области здравоохранения каждая страна должна в первую очередь решить, намерена ли она разрешить регистрацию большого числа лекарственных средств или, наоборот, сконцентрировать свои финансовые ресурсы и возможности распределения на меньшем числе лекарственных средств, которые рассматриваются как основные с учетом нужд общественного здравоохранения этой страны. Такое решение должно учитывать политические и экономические аспекты и, как правило, принимается правительством, а не НРО. В первом случае компании могут представлять заявки на получение регистрационного удостоверения для любого нового препарата с подтвержденным качеством, безопасностью и эффективностью, не учитывая важность этого препарата с точки зрения общественного здравоохранения. Во втором случае регистрационные удостоверения не выдаются для лекарственных средств, которые не считаются основными, например, в свете Типового перечня основных лекарственных средств ВОЗ (Model List of Essential Medicines) [9], а также местных требований и нужд общественного здравоохранения, особенно в отношеПоложения и предпосылки регуляторного контроля нии эндемических заболеваний. В обоих случаях для новых препаратов должна быть подана заявка на получение регистрационного удостоверения и проведена обязательная процедура принятия решения о том, отвечают ли они требованиям соответствующих стандартов качества, безопасности, эффективности, информации о препарате и, если применимо, терапевтической эквивалентности.

В странах с ограниченными финансовыми ресурсами и возможностями распределения приоритет должен отдаваться лекарственным средствам, имеющим большое значение для общественного здравоохранения. Наличие в продаже основных лекарственных средств с ограниченным рыночным потенциалом можно поощрять, например, отказавшись от взимания сбора за подачу первичной заявки и платы за продление регистрации.

Такие решения определяют дальнейшее функционирование НРО. Независимо от выбранного правительством подхода, он должен быть отражен как в законодательстве, так и в руководящих документах НРО.

2.7.2 Количество взаимозаменяемых препаратов Следует принять отдельное решение относительно возможности выдачи регистрационного удостоверения для одного и того же АФИ неограниченному числу держателей лицензии или ограничения их количества в каждом случае. Такое решение должно приниматься каждым правительством с учетом сложившейся в стране ситуации. Ниже приведен ряд факторов, влияющих на принятие решения по этому вопросу.

В пользу ограничения числа держателей лицензии:

• Наличие многочисленных держателей лицензии требует больше ресурсов для проведения предрегистрационной оценки, выдачи регистрационных удостоверений, инспекции/аудита на предмет соответствия GMP и последующих лабораторных исследований контроля качества для выявления низкокачественных или поддельных препаратов.

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты у пациента обнаружено тяжелое или угрожающее жизни заболевание, а имеющиеся лекарственные средства не эффективны, или болезнь является настолько редкой, что специфические средства для ее лечения не были зарегистрированы в стране. Во многих случаях такие лекарственные средства еще находятся на стадии разработки или, по крайней мере, не прошли окончательной оценки, и государство не обязано финансировать их поставки.

При использовании таких программ доступа необходимо принимать меры для исключения возможности реализации де-факто (т.е. без юридического разрешения). В законодательстве многих стран имеются специальные положения для так называемых орфанных препаратов.

Орфанные препараты используются для лечения, профилактики либо диагностики редких заболеваний. Такие лекарственные средства имеют в лучшем случае минимальную рентабельность. Регуляторные органы могут способствовать регистрации таких лекарственных средств, например, посредством отмены сбора за регистрацию и/или ежегодное ее продление, а также, в некоторых случаях, активно предлагая подать заявку на регистрацию. Однако соблюдение стандартов качества, безопасности и эффективности должно быть необходимым условием для выдачи регистрационного удостоверения. Кроме того, учитывая преимущества, которые дает освобождение от уплаты сборов или другие формы стимулирования, назначение орфанных препаратов должно тщательно регулироваться для поддержания равноправия среди заявителей.

2.9 Деятельность в постмаркетинговом периоде Убедившись в наличии надежной системы предрегистрационной оценки, НРО должен обеспечить поддержание требуемых стандартов в дальнейшем. В той мере, в которой позволяют ресурсы, постмаркетинговая деятельность должна включать:

• рассмотрение заявок об изменениях зарегистрированных лекарственных средств;

• выборочные проверки изменений, о которых были получены уведомления;

• инспекции либо аудит в целях проверки соблюдения требований GMP на местных предприятиях;

• лабораторный контроль качества образцов, отобранных по принципу случайной выборки с использованием стратегии, основанной на оценке степени риска;

• лабораторный контроль качества образцов, в отношении которых заподозрено несоответствие стандартам;

• мониторинг нежелательных реакций на лекарственные средства (фармаконадзор);

• контроль рекламы и другой деятельности по продвижению продукции;

• содействие рациональному использованию лекарственных средств;

• контроль осуществления регуляторного компонента национальной политики в отношении лекарственных средств;

• изучение использования лекарственных средств.

В различных странах приоритет может отдаваться разным пунктам этого списка, однако минимальный перечень видов деятельности в постмаркетинговом периоде необходим для защиты здоровья населения.

2.10 Интеллектуальная собственность В регуляторной деятельности часто возникают вопросы, связанные с интеллектуальной собственностью, что в особенности относится к воспроизведенным (генерическим) препаратам. Этот раздел сведений быстро изменяется, поэтому очень важно быть в курсе текущей ситуации. ВОЗ публикует регулярные обновления, особенно в случае значительных изменений в данной области. С текущими публикациями можно ознакомиться в разделе Trade, Intellectual Property rights and Access to Medicines по ссылке: http://www.who.int/medicines/areas/ policy/globtrade/en/index.html.

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты 3.1 Определение задач, идеологии и функций Как правило, задачи и функции НРО определяются в законодательстве, однако не обязательно с использованием терминов «задачи» и «функции».

Термин «идеология» или «видение» (vision) больше относится к характеристике персонала и отражает восприятие руководством и сотрудниками своих обязанностей. Руководство и сотрудники в качестве организации (коллектива) должны обладать собственной идеологией. Идеология включает культурные ценности и этические принципы, а также в какой-то мере отражает навыки и базовую подготовку? руководства и сотрудников. С течением времени, обычно за период в несколько лет, идеология может изменяться, отражая изменение культурных норм и уровня подготовки персонала, а также другие влияющие факторы.

3.2 Подотчетность Подотчетность подразумевает обязанность отчитываться за свою линию поведения и действия, как правило, перед отдельным лицом или группой лиц, а в конечном итоге – перед общественностью. Подотчетными могут быть как отдельные лица, так и организации.

Между подотчетностью и открытостью прослеживается определенное смысловое совпадение.

В связи со значительной коммерциализацией сферы обращения лекарственных средств, НРО испытывают на себе серьезное давление и активное лоббирование со стороны заинтересованных лиц на различных уровнях. Чтобы противостоять таким воздействиям, важное значение имеет система отчетности. НРО обычно подотчетен либо отдельному должностному лицу (например, министру здравоохранения), либо государственному органу (например, парламенту). Однако, поскольку смыслом существования НРО является поддержка и защита общественного здравоохранения, этот орган является также подотчетным общественности.

Механизмы обеспечения отчетности могут включать:

• обязанность периодически (например, ежегодно) готовить открытые отчеты;

• опубликование решений, процедур и политических документов;

• законодательный механизм опротестования решений НРО;

• процедуру подачи жалоб на действия НРО и поведение его отдельных сотрудников;

• кодекс правил, содержащий нормы поведения сотрудников НРО;

• регулярные выступления старших должностных лиц НРО на правительственных слушаниях;

• формализованную процедуру консультаций с независимыми экспертами;

• общественные слушания по вопросам изменений политики либо заявок на регистрацию новых фармацевтических средств или препаратов, содержащих новые АФИ, хотя общественные слушания могут потребовать значительных затрат средств и времени;

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты схемы возмещения расходов. Такой метод оценки, который иногда обозначается как «фармакоэкономика» или «возможность возмещения расходов», дает лечащим врачам дополнительную полезную информацию о терапевтической ценности нового лекарственного средства, что служит дополнением к работе, выполняемой НРО. В странах, в которых включить его в собственную деятельность по оценке; полагаться на результаты работы, выполненной другим учреждением референтной страны; переложить на врачей ответственность за получение и оценку информации, необходимой для рационального терапевтического выбора из ряда лекарственных средств, зарегистрированных на рынке.

3.3 Открытость Термин открытость (прозрачность) означает: (1) изложение принципов и процедур в письменном виде и публикацию печатной документации, а также (2) разъяснение заинтересованным сторонам причин принятого решения. НРО должен утвердить политику открытости, поскольку это наиболее простой и наиболее эффективный способ ведения деятельности, который является компонентом регуляторного баланса (см. рисунок выше).

Кроме того, во многих странах считается, что пациенты и медицинские работники имеют право в качестве потребителей на получение точной, актуальной и понятной информации о лекарственных средствах, которые зарегистрированы в данной стране.

В современном мире организация веб-сайта является, по всей видимости, наиболее важным компонентом открытости. Такой веб-сайт должен обеспечивать доступ ко всей информации, обсуждаемой ниже.

Хотя некоторые документы подлежат ограниченному распространению (например, в процессе разработки политики), однако большинство окончательных версий письменных документов (особенно касающихся политики и административных процедур) должны быть доступны для сотрудников НРО, представителей фармацевтической промышленности, парламента и широкой общественности. В случае недостатка ресурсов эти документы можно не публиковать, а размещать в Интернете. Открытость имеет следующие преимущества:

• Заявители и НРО не тратят время, пытаясь выяснить стратегии поведения и позиции друг друга.

• Сотрудники НРО не тратят время на выяснение политики своего собственного учреждения.

• Общение становится конструктивнее на всех уровнях, если в ходе дискуссии каждая сторона понимает исходную позицию другой.

• Поскольку в посвященных политике документах определяется терминология, стороны получают возможность согласованного использования терминов.

Открытость также означает объяснение причин того или иного решения. Например, в письмах с отказами в регистрации заявок должны быть указаны причины принятого решения.

Как правило, внедрение принципов открытости включает публикацию ключевых документов, к которым относятся следующие:

• Законодательные нормы, стратегии, руководящие принципы, формы заявок, стандартные операционные процедуры, принятые решения и т. д.

• Требования к данным, необходимым для регистрации, стандартные форматы оценки и других видов отчетов.

• Обоснования последних (а также архивных) регуляторных решений.

• Условия подачи жалоб и апелляций заинтересованными сторонами.

• Условия подотчетности. Кроме прочего, требуемые отчеты должны быть доступны на веб-сайте агентства или посредством другого подходящего механизма.

• Эффективность работы агентства на основании предварительно заданных и опубликованных критериев оценки.

• Процедуры приема на работу сотрудников, включая информирование общественности о критериях трудоустройства и наличии вакансий.

• Статистические показатели (как эффективности работы, так и прочие). Как правило, должны включать:

– количество рассмотренных заявок в различных категориях;

– сроки рассмотрения различных видов заявок;

– количество проанализированных образцов, а также количество образцов, которые по каким-либо причинам (необходимо указать) не соответствуют требованиям;

– количество выполненных инспекционных проверок (как в пределах страны, так и международных), а также их тип (например GMP, GLP и т. д.);

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты предполагает различные подходы, например, к местным компаниям по сравнению с иностранными, и этот вопрос обсуждался и был решен на политической арене, то государственные чиновники должны соблюдать окончательный вариант закона. Однако государственные чиновники не должны самостоятельно вводить какие-либо критерии разделения лиц и совет» ниже), руководствуясь информацией в отношении безопасности, эффективности и качества, предоставляемой ВОЗ или другими НРО, а в кризисных ситуациях – самостоятельно инициировать принятие соответствующих мер.

НРО должен иметь в своем составе подразделение, располагающее возможностями и соответствующим персоналом для расследования возможных нарушений законодательства и, в случае необходимости, возможностью обращения в судебные органы совместно с представителями юридической службы. Некоторые НРО нанимают с этой целью бывших сотрудников правоохранительных органов. В связи с этим чрезвычайно важно хорошо знать местное законодательство и действующие юридические процедуры. НРО не обязательно должен нанимать юриста на полный рабочий день, однако для выполнения своих функций НРО необходимо иметь возможность получения квалифицированных юридических консультаций.

Любой организации требуются компетентные администраторы. Штат научных и медицинских экспертов следует дополнить соответствующим числом административных штатных единиц, включая специалистов по компьютерной технике, или обеспечить возможность обращения к ним. НРО особенно нуждаются в сотрудниках, имеющих опыт работы с большими объемами документов и ежедневной корреспонденции, чтобы при необходимости найти нужные документы в кратчайшие сроки.

3.6.2 Численность Численность сотрудников, вовлеченных в процесс выдачи регистрационных удостоверений, определяется размером возлагаемых обязательств и объемом работы.

Основные критерии при определении численности сотрудников включают:

• степень, в которой конкретный орган готов полагаться на уже существующие решения и отчеты, подготовленные органами других стран, которые располагают достаточными ресурсами;

• наличие местной фармацевтической промышленности в стране и, соответственно, лекарственных препаратов местного производства, в отношении которых не будет проводиться надлежащая международная оценка;

• количество препаратов, с которыми предстоит работать.

Кроме того, если отсутствует текущий список (реестр) зарегистрированных лекарственных средств, то для первичной инвентаризации также потребуются адекватные дополнительные ресурсы.

3.6.3 Кодекс поведения для должностных лиц В некоторых странах утвержден общий кодекс поведения для государственных чиновников, тогда как в других – отдельные кодексы для различных учреждений. ВОЗ были опубликованы документы: Example of a Code of Conduct [10] и Observatory on Ethics Codes and Codes of Conduct in OECD Countries, в котором приведен список последних публикаций в различных странах (перейдите по ссылке http://www.oecd.org/ и введите в строку поиска: for Code of Conduct).

3.6.4 Обучение и непрерывное повышение квалификации персонала Знания и навыки научной работы следует постоянно совершенствовать, чтобы идти в ногу с научными исследованиями и разработками в области лекарственных средств, включая разработку новых технологий производства, методов контроля и использования признанных лекарственных средств. Поэтому очень важно обеспечить сотрудников возможностью регулярного повышения квалификации и приобретения практического опыта в соответствующих областях, а также поощрять участие сотрудников в таких мероприятиях. ВОЗ может оказать содействие в организации подобных обучающих мероприятий.

Кроме того, необходимо способствовать непрерывному повышению квалификации персонала, обладающего другими навыками (например, операторы компьютеров или административные работники).

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты www.bmlweb.org/consensus. Согласительные конференции и рекомендации по клиниhtml ческой практике, медицинская библиотека A.F.Lemanissier, www.clinicalevidence.com/ Британский медицинский журнал «Доказательная Медиceweb/conditions/index.jsp цина» (Clinical Evidence), British Medical Journal Publishing www.sign.ac.uk/guidelines/ Шотландская межуниверситетская сеть по разработке published/index.html клинических руководств, Королевский медицинский колледж, Эдинбург Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты входить специалисты в области фармацевтической химии, фармацевтической технологии, фармакокинетики и биодоступности, фармакологии, токсикологии, клинической фармакологии и медицины. В состав экспертного совета следует включать как специалистов, владеющих современными теоретическими знаниями, так и тех, кто располагает практическим опытом, особенно в области контроля качества, клинической медицины и проведения исследований биодоступности/биоэквивалентности. В целях предоставления практических рекомендаций в экспертный совет следует включать фармацевтов с опытом сбыта фармацевтической продукции, а также врачей первичного звена медико-санитарной помощи.

Фиксирование срока полномочий члена экспертного совета снижает вероятность влияния политических соображений на его мнение.

Практическая роль экспертных советов может различаться. Некоторые НРО обращаются за экспертизой только по поводу заявок на выдачу регистрационного удостоверения для новых химических соединений. С другой стороны, недавно созданный или небольшой НРО может запрашивать экспертизу совета для всех взаимозаменяемых препаратов, подлежащих полной оценке, – по крайней мере, до тех пор, пока не будет накоплен достаточный опыт, который сможет использоваться в качестве прецедента и служить ориентиром на будущее.

Аналогичным образом, НРО может обратиться к экспертному совету с просьбой изложить общие руководящие принципы, в рамках которых экспертизе будут подлежать лишь сложные заявки. Экспертный совет может быть сформирован в таком составе, который позволит предоставлять не только технические консультации, но и наиболее свежую информацию о местной медико-санитарной ситуации, например в отношении резистентности микроорганизмов или распространенности эндемических заболеваний. Экспертный совет может также давать консультации по вопросу, является ли то или иное лекарственное средство основным (жизненно важным) применительно к рассматриваемой ситуации, однако если позволяют ресурсы, лучше поручить выполнение этой функции отдельному органу или комитету.

Решения экспертного совета должны быть открытыми – на практике это означает, что необходимо указывать основания для всех принимаемых решений.

зависимости от возможности (частота или вероятность) и последствий (влияние или масштаб) Если экспертному совету предстоит изучить заявки на выдачу новых регистрационных удостоверений или внесение изменений в действующие, не следует включать в его состав лиц, которые одновременно работают в фармацевтической промышленности, поскольку это может привести к конфликту интересов. В любом случае, перед принятием участия в работе экспертного совета его члены должны подписать декларацию об отсутствии конфликта Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты Финансирование НРО должно включать ассигнования для поддержки деятельности экспертного совета. Расходы могут включать, в случае необходимости, возмещение транспортных расходов и оплату за проживание экспертов. Размеры вознаграждения экспертов (в качестве компенсации снижения их доходов от основного вида деятельности) не должны быть напротив, при повышении активности противоэпилептического или тромболитического препарата всего лишь в 3 раза пациент подвергается серьезному риску нежелательных реакций. Снижение активности препарата может привести к неэффективности лечения. Лекарственные препараты для инъекций могут быть чрезвычайно опасными при нарушении стерильности. Высокоактивные лекарственные средства в формах с замедленным высвобождением могут быть опасными, если все содержимое высвобождается за короткий промежуток времени.

В утвержденных Европейским Союзом процедурах оценки соответствия медицинского оборудования используются адаптированные методы регулирования, основанные на оценке рисков.

Классификация рисков, связанных с лекарственными средствами, будет в определенной степени зависеть от политических и культурных соображений в конкретной стране. Однако представляется логичным присвоить высокую степень риска следующим группам лекарственных средств:

• инъекционные препараты;

• высокоактивные лекарственные средства;

• кровь и полученные из нее препараты;

• другие лекарственные средства, которые характеризуются высоким риском нежелательных реакций или неэффективности лечения с определенными негативными последствиями в случае низкого качества.

Может быть целесообразным определить «высокоактивные лекарственные средства» и «лекарственные средства, которые характеризуются высоким риском нежелательных реакций или неэффективности лечения в случае низкого качества» как те, отпуск которых возможен только по рецепту врача.

К низкой степени риска могут быть отнесены следующие группы лекарственных средств:

• гомеопатические лекарственные средства;

• витамины и минеральные добавки при условии, что ежедневная доза согласно маркировке не превышает рекомендуемую суточную потребность;

• лекарственные средства растительного происхождения, за исключением тех, которые обладают известной токсичностью либо токсичностью в высоких дозах.

4.5.2 Распределение ресурсов в зависимости от риска К примерам сокращения ресурсов, которое может применяться для продуктов с низкой степенью риска, относятся:

• снижение частоты лабораторных испытаний;

• снижение степени контроля при проведении предрегистрационной оценки.

Предрегистрационная оценка препаратов с низкой степенью риска может ограничиваться, например, следующими мероприятиями:

• проверка отсутствия в составе препарата лекарственных средств высокой степени риска либо высокоактивных лекарственных средств, а также использование в составе лекарственной формы только безопасных вспомогательных веществ;

• обеспечение отсутствия в информации о препарате и его маркировке неподтвержденных терапевтических показаний либо сведений об эффективности в лечении опасных для жизни или прочих серьезных заболеваний.

Возможна частичная автоматизация обработки заявок на выдачу регистрационного удостоверения для препаратов с низкой степенью риска. Например, подача заявки в электронном виде может сопровождаться автоматическим определением того, все ли компоненты препарата считаются безопасными, а также того, все ли сведения в информации о препарате и его маркировке являются приемлемыми для данной категории лекарственных средств.

Заключительное регистрационное удостоверение перед выдачей проверяется сотрудником.

Если компьютер обнаруживает в заявке какие-либо сведения, которые не согласуются с агентство не обязано проверять каждую импортируемую серию, однако может выполнять выборочную проверку в соответствии с текущими рисками. Исходя из текущей ситуации, агентство может затем принять решение о проверке всех серий лекарственных средств, выпущенных определенным производителем. Кроме того, в законодательстве может быть указано, что агентство обладает правом проводить лабораторные испытания препаратов, представленных для регистрации, но не обязано проводить ее для каждого препарата.

4.5.4 Непрерывный контроль методов управления рисками Новые научные и медицинские знания могут изменять классификацию рисков. Кроме того, как отмечалось выше, классификация рисков в определенной степени определяется политическими и культурными соображениями, которые непрерывно изменяются. Следовательно, НРО должны проводить официальный пересмотр методов управления рисками на регулярной основе, например каждые два года.

4.5.5 Изменения фармацевтических аспектов зарегистрированных лекарственных препаратов, которые при определенных условиях могут быть сделаны без предварительного утверждения Одной из форм управления рисками является система самостоятельной оценки изменений в фармацевтической продукции при соблюдении определенных условий (см. раздел «Изменения» ниже).

Важно ограничить изменения, которым может подвергаться продукт без предварительного утверждения, поскольку требование оценивать и утверждать каждое изменение фармацевтических аспектов выведенных на рынок препаратов является неэффективным и приводит к избыточным затратам ресурсов. Система определения самостоятельно оцениваемых изменений, при соблюдении определенных условий, решает эту проблему и значительно снижает нагрузку агентства. Однако законодательство должно предусматривать строгие меры наказания в тех случаях, когда, по мнению агентства, изменения были сделаны без соблюдения таких условий; например, если не были получены требуемые данные валидации.

Размер штрафных санкций должен изменяться в зависимости от того, было ли нарушение непреднамеренным, совершено по небрежности или намеренно. Если нарушения являются непреднамеренными, агентство должно принять решение о том, требуется ли налагать штраф.

4.6 Руководящие указания для заявителей В соответствии с политикой открытости, НРО должен опубликовать руководства о том, какие данные необходимо предоставлять с различными типами заявок. Нет необходимости создавать совершенно новый документ, если в мире уже разработан ряд подобных документов. Проще всего воспользоваться содержанием и формой уже существующих руководств и при необходимости внести изменения с учетом особенностей местной ситуации. Можно принять несколько руководств, и в этом случае заявители могут использовать любое из них.

Может оказаться целесообразным добавление технических требований, соответствующих местным условиям, например, требования предоставить данные о стабильности лекарственного средства при более высокой температуре и/или влажности (для соответствующего климата), либо данные о взаимозаменяемости. Большинство технических требований в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов нашли отражение в соответствующих руководствах, опубликованных ВОЗ (см. ссылку: http:// www.who.int/topics/pharmaceutical_ products/en/).

Гармонизация технических руководств является важной задачей по следующим причинам:

• Компаниям достаточно сформировать единое досье для всех регионов, что позволит сократить количество исследований с участием животных и людей.

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты разных отделов, в ходе которых они кратко докладывают о ходе работ и поднимают новые вопросы, позволяют всем подразделениям узнать о текущей деятельности друг друга. Новые мероприятия должны согласовываться отделом в качестве групповой задачи, а не по отдельным областям изолированно. Групповой подход необходим также при установлении приоритетов, например из числа тех, которые были определены как минимальные для выполнения функции выдачи регистрационных удостоверений в разделе «Определение сфер ответственности» выше.

Ниже приводятся примеры форм оперативного взаимодействия, которые могут оказаться полезными.

4.8.1 Взаимодействие специалистов по оценке с инспекторами GMP GMP признается исключительно важным компонентом контроля фармацевтической продукции. Все подразделения предприятий по производству препаратов, для которых впервые выдается регистрационное удостоверение, а также новые мощности для производства существующих препаратов должны соответствовать требованиям GMP, что должно быть подтверждено либо национальной инспекцией GMP в составе НРО, либо при помощи соответствующей сертификации (например, сертификатом установленного ВОЗ образца) или инспекторского отчета из страны-производителя. Вне зависимости от используемой системы управления рисками, производственные участки по выпуску всех типов продукции должны соответствовать требованиям GMP.

Форма проверки (общая инспекция производственных предприятий или отдельная инспекция при каждом новом запросе на выдачу регистрационного удостоверения) зависит от положений местного законодательства или политики. Сертификация необходима как минимум для производственных участков по выпуску готовой продукции, а также желательна для предприятий по производству АФИ. Существуют руководства ВОЗ для предприятий обоих типов.

НРО должен поощрять контакты между специалистами по оценке и инспекторами GMP.

Специалист по оценке, изучающий досье, должен в конечном итоге принимать на веру большинство утверждений компании, например в отношении того, какое именно используется оборудование и каким образом. Опытный специалист нередко может выявить расхождения в данных, которые свидетельствуют об искажении фактов или о прямом обмане. В этих случаях инспектор GMP может и должен проверить возникшие у специалиста по оценке вопросы. Инспектор и специалист по оценке должны вместе обсудить вопрос о том, является ли такое расхождение достаточно существенным и дает ли оно основания для проведения инспекции производства перед выдачей регистрационного удостоверения, либо можно дождаться следующей плановой инспекции предприятия.

Даже если расхождений не выявлено, инспекторы GMP должны проводить выборочные проверки в ходе плановых инспекций в целях подтверждения правильности информации, сопровождающей подаваемые заявки.

4.8.2 Взаимодействие специалистов по оценке с лабораториями по контролю качества Если лаборатория по контролю качества входит в состав или связана с НРО, то ее сотрудники должны участвовать в предрегистрационной оценке во всех случаях, когда специалисты по оценке не в состоянии собственными силами решить вопросы, связанные со стандартами, спецификациями готовой продукции или аналитическими методами.

В ходе предрегистрационной оценки необходимо иметь возможность проведения анализов в лаборатории по контролю качества. Особенно важно проводить испытания образцов, если НРО по каким-либо причинам не смог произвести полную оценку самостоятельно.

Если испытание образцов препарата выполняется в рамках предрегистрационной оценки, следует обратить внимание на следующие аспекты:

Хотя индустрия может оказать поддержку НРО, предоставляя полезные замечания в отношении руководств и административных процедур, окончательная ответственность за принятие решений лежит непосредственно на НРО. С ассоциациями производителей и отдельными компаниями следует поддерживать партнерские и дружественные взаимоотношения, оберегать свою независимость. Следует избегать малейшего намека на предпочтительное отношение к одной или нескольким компаниям.

Иногда между промышленностью и НРО могут возникать конфликтные отношения, которые, несомненно, мешают работе и противоречат интересам общества; следует принимать усилия для того, чтобы избежать таких ситуаций.

При необходимости обсуждения проектов нормативных актов, регулирующих политику в отношении лекарственных средств, полезным является наличие одной ассоциации производителей, к которой принадлежит большинство компаний. В странах, в которых имеется несколько таких ассоциаций, необходимо проводить консультации с каждой из них; это позволит избежать впечатления, что предпочтение отдается какой-либо одной компании или группе компаний.

Неформальное общение с заявителем в отношении определенных процедур (см. раздел «Встречи с заявителями» ниже) на заключительном этапе оценки может сэкономить время и избавить от необходимости переводить решение вопросов в юридическую плоскость.

4.9.2 Конфиденциальность данных Компании, представляющие данные в НРО, имеют полное право ожидать, что эти данные будут храниться и использоваться в соответствии с местным законодательством и функциями НРО. Однако НРО не должен удовлетворять требования в отношении конфиденциальности, направленные на ограничение законного использования или обнародования информации. Что понимать под законным использованием или обнародованием, определяет действующее местное законодательство. Ниже приведены примеры функций НРО, которые, как правило, находятся в рамках законодательства:

• Передача определенной информации другим НРО и ВОЗ, особенно информации о безопасности препаратов.

• Обнародование документов в соответствии с законодательством о свободе информации (там, где такое законодательство существует). Обычно сторона, представившая документы, имеет возможность обжаловать предлагаемое решение об их обнародовании.

• Доступ к ранее задокументированным данным, например, в ходе оценки заявок.

Каждый НРО должен точно определить свою ответственность и обязанности в отношении конфиденциальности информации (например, в отношении международных договоров) и опубликовать эту информацию, например, в руководстве для заявителей, а также на веб-сайте либо посредством аналогичного механизма, позволяющего обеспечить доступ к информации.

Иногда компании прилагают к каждой заявке заявление о неразглашении информации.

Такие заявления приемлемы, если они не противоречат обязанностям НРО. НРО не следует принимать комплект данных, в который входит заявление о неразглашении конфиденциальной информации, преследующее цель ограничить законное использование или обнародование информации. Ниже приводится примерная форма заявления о неразглашении конфиденциальной информации, соответствующая требованиям ряда существующих юридических систем:

«Данное представление документов носит коммерческий характер и поэтому является привилегированным и/или конфиденциальным. В нем содержатся важные данные и/или сведения, используемые в деловых отношениях и предназначенные для конфиденциального использования, или рассматриваемые как привилегированные, которые не раскрывались [название компании или заявителя] перед кем-либо из представителей широкой общественности».

4.9.3 Прохождение заявки Само собой разумеется, что во многих случаях заявители стремятся узнать о состоянии заявки на выдачу нового регистрационного удостоверения или на его изменение. Несмотря на возможную заинтересованность НРО в сотрудничестве, предоставление такой информации может потребовать интенсивной затраты ресурсов, а некоторые заявители могут быть Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты 4.11 Сотрудничество с другими НРО Некоторые НРО могут полностью полагаться на решения, принятые органами других стран, либо использовать в своей работе подготовленные другими НРО научные отчеты.

Даже в тех случаях, когда утверждается решение, принятое НРО другой страны, важно иметь определенный минимальный объем информации. Этот вопрос подробнее рассматривается ниже (см. следующие разделы: «Предварительные решения о возможных вариантах предрегистрационной оценки» и «Оценка данных о качестве»).

Использование научных отчетов, подготовленных экспертами других национальных органов, не обязательно означает автоматическое принятие вынесенных ими решений. Имея в своем распоряжении надлежащим образом подготовленный научный отчет, даже небольшой НРО в состоянии принять свое собственное решение с учетом местных обстоятельств.

По мере приобретения опыта и при готовности поддерживать обратную связь с местными специалистами в области здравоохранения полезность принимаемых местным НРО решений будет возрастать.

Некоторые учреждения ведут подготовку докладов совместно, однако сохраняют независимость в принятии окончательного решения (например, в странах ЕС). В данном случае речь идет не об утрате суверенитета, а о совместном использовании экспертных ресурсов в интересах всех сторон.

ВОЗ поощряет региональное и международное сотрудничество между НРО в целях содействия гармонизации требований и практики работы, а также повышения профессиональной компетенции. Международная конференция органов регулирования лекарственных средств (International Conference of Drug Regulatory Authorities – ICDRA), основанная в 1979 г., раз в два года проводит встречи в различных регионах мира с целью обмена опытом и поощрения сотрудничества.

НРО рекомендуется устанавливать каналы связи с аналогичными учреждениями других стран, чтобы, среди прочего, обмениваться научными отчетами, посвященными новым препаратам. Связи с одним или несколькими национальными органами, располагающими мощными ресурсами, полезны для менее обеспеченных органов. Как часть механизма более широкого взаимодействия, такие связи могут быть полезны для всех участников – например, для использования более обширной демографической базы при сборе и обработке статистических данных о нежелательных реакциях, потреблении лекарственных средств и пр.

Однако при совместном использовании научных отчетов важно обеспечить идентичность данных, получаемых обоими учреждениями: отчет, подготовленный с использованием разных комплектов данных, лишь вызовет путаницу. Кроме того, для использования отчета другого НРО принято запрашивать письменное разрешение компании-заявителя. Впрочем, это является обязательным не во всех странах и зависит от особенностей национального законодательства в отношении конфиденциальности данных. Если согласие заявителя не запрашивается, его все же следует информировать об использовании зарубежного отчета.

Ниже приводится принятая последовательность действий:

• Достичь предварительной договоренности с другим НРО (например, сопоставить сроки и узнать о готовности результатов оценки).

• Запросить у компании согласие и подтверждение идентичности данных.

• Обменяться результатами оценки.

Если отчет другого НРО неактуален (например, относится к иной прописи или другим данным), неполон или имеет недостаточный научный уровень, то получивший его НРО не обязан использовать такой отчет в подготовке собственного.

Даже если правительство планирует, что НРО будет во всех случаях составлять свои собственные отчеты, потребуется определенное время для того, чтобы специалисты по оценке приобрели необходимые знания и опыт. Поэтому выбор возможных действий зависит от имеющихся на данный момент знаний и опыта.

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты интересов; в частности, они не должны работать в какой-либо фармацевтической компании или параллельно оказывать такой компании консультативные услуги (включая подготовку «экспертных отчетов»). Временные контракты с компаниями, например на проведение отдельного испытания стабильности или клинического исследования, не являются подходящих кандидатов обычно приглашают из университетов (например, факультетов медицины, фармакологии или фармации), научно-исследовательских институтов или базовых клиник медицинских учебных заведений. Отчеты, подготовленные этими экспертами, не следует путать с отчетами, подготовленными от имени заявителя (например, «экспертный отчет» Европейского Союза), т.к. последние не отвечают критерию регуляторной независимости. В отношении отчетов, подготовленных НРО или от имени НРО, следует использовать и применять в ежедневной практике термин отчет об оценке.

Экспертов можно привлекать для проведения разовой оценки и оплачивать их работу из средств НРО, либо они могут быть сотрудниками другого государственного учреждения, например Института здравоохранения. Если среди сотрудников НРО имеются соответствующие эксперты, то следует сопоставить затраты и выгоды от проведения внешней оценки с таковыми от проведения оценки своими силами. Использование внешних экспертов может также оказаться целесообразным для увеличения возможностей агентства по оценке в периоды повышенной рабочей загрузки.

Как правило, внешние эксперты высоко ценят отзывы об их работе, в которых необходимо уделять внимание регуляторным аспектам деятельности. Некоторые агентства предоставляют внешним экспертам (в конфиденциальном порядке) копию письма, которое направляется заявителю на основании отчета внешнего эксперта; таким образом, эксперт может видеть, как его рекомендации были интерпретированы в регуляторном процессе.

Другие агентства приглашают внешних специалистов по оценке на заседания групп, на которых один или несколько сотрудников агентства выступают с докладами, например о том, что происходит с независимыми отчетами этих специалистов, о текущей политике агентства или новых нормативных руководствах и т.д. Как правило, на таких встречах не рекомендуется обсуждать индивидуальные экспертные оценки, как по соображениям коммерческой тайны, так и для того, чтобы не затруднять работу отдельных экспертов.

Внешние эксперты должны суммировать рассмотренные данные и обосновывать свои рекомендации (см. раздел «Типовая форма отчета об оценке» ниже), что объясняется следующими соображениями:

с точки зрения естественной справедливости, заявители имеют право знать, почему и на основании каких данных принимаются конкретные решения; сотрудники НРО должны быть в состоянии подробно обсудить причины решения с заявителями в случае запроса. В случае подачи апелляции причины принятого решения составят основу его правовой защиты.

4.14 Публикация решений в отношении регистрационных удостоверений НРО должны публиковать перечни недавно зарегистрированных препаратов и указывать в них, по меньшей мере, следующую информацию:

• непатентованное (генерическое) наименование, лекарственная форма и дозировка;

• торговое название;

• держатель регистрационного удостоверения; номер регистрационного удостоверения лекарственного препарата;

• информация о лекарственном препарате (показания, противопоказания и др.);

• статус химического соединения (НХС либо не НХС).

Коммерчески значимые и конфиденциальные подробности регистрационного удостоверения, такие как метод синтеза, могут публиковаться только в исключительных случаях.

Если позволяют ресурсы, НРО может периодически публиковать сводный перечень всех препаратов, получивших регистрационное удостоверение, на веб-сайте либо при помощи другого механизма, позволяющего эффективно распространять информацию.

Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты новых биологических препаратов второй группы только на основании результатов сравнительных исследований in vitro с препаратом сравнения. Препараты различных торговых марок могут иметь одинаковые показания к применению (например, противококлюшная вакцина), но эффективность и безопасность каждого из них должны быть продемонстрированы В настоящем руководстве не рассматривается проблема фальсифицированных лекарственных средств, поскольку ей посвящены отдельные публикации ВОЗ (см. материалы по ссылке: http://www.who.int/impact/resources/en/).

5.2 Предварительные решения при выборе вариантов проведения предрегистрационной оценки Минимум обязательных требований, которые должны соблюдаться в отношении признанных лекарственных препаратов, включает:

• стабильное и приемлемое качество;

• взаимозаменяемость с фармацевтическими эквивалентами, представленными на этом же рынке (см. сведения о биоэквивалентности в разделе «Взаимозаменяемость»);

• точную и полезную в местных условиях информацию о препарате.

Комплекс этих требований призван гарантировать качество, безопасность и эффективность.

При проведении оценки признанных лекарственных препаратов НРО может выбрать один из следующих вариантов:

• подготовить свой собственный отчет;

• полагаться на отчеты об оценке, подготовленные регуляторными органами других • полагаться на решения, принятые регуляторными органами других стран;

• использовать различные сочетания вышеперечисленных подходов.

Типовая форма заявки (представлена в Приложениях ниже) предназначена для облегчения процедуры подачи данных независимо от требуемого вида оценки и должна быть заполнена во всех случаях. Отчет или решение регуляторного органа другой страны не всегда может быть доступным, особенно если речь идет о препаратах, разработанных и произведенных на местном уровне. В этих случаях НРО должен провести собственную оценку. Аналогичным образом, если для лекарственного препарата имеется сертификат установленного ВОЗ образца, однако отсутствует подтвержденное регистрационное удостоверение в стране, выдавшей сертификат, НРО должен выполнить собственную оценку данных. В этих случаях сертификат установленного ВОЗ образца предоставляет информацию, аналогичную систематической инспекции предприятия по производству данного препарата на соответствие требованиям GMP.

Европейская комиссия может выдавать регистрационные удостоверения для препаратов в странах ЕС посредством централизованной процедуры. Сертификаты для этих препаратов выдаются Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMA). Сертификат EMA подразумевает одно решение по выдаче регистрационного удостоверения, которое фактически действует в следующих странах Европейского Союза: Австрия, Бельгия, Болгария, Великобритания, Венгрия, Германия, Греция, Дания, Ирландия, Испания, Италия, Кипр, Латвия, Литва, Люксембург, Мальта, Нидерланды, Польша, Словакия, Словения, Португалия, Румыния, Финляндия, Франция, Чехия, Швеция, Эстония.

Цитируется по ссылке: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/regulation_ legislation/certification/contacts/en/index1.html Каждый из вышеуказанных вариантов подробнее рассматривается ниже.

5.2.1 Подготовка отчета об оценке НРО может подготовить собственный отчет об оценке или прокомментировать какой-либо экспертный отчет, представленный заявителем (если этот отчет соответствует предъявляемым требованиям). Отчет об оценке нужен как для представления экспертному комитету, так и для будущих справок в случае апелляции, принятия последующих регуляторных мер Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты определить, могут ли они в обнаруженном количестве оказывать вредное воздействие.

• Площадки (участки) производства активных ингредиентов или промежуточных материалов (например, гранулята) – на случай, если определенная производственная площадка будет закрыта из-за несоответствия требованиям GMP.

• Данные о стабильности – в целях сравнения, если какая-либо компания заявит о намерении продлить срок хранения препарата.

• Маркировку – для сравнения в процессе исследований, проводимых лабораторией по контролю качества.

После получения набора данных о качестве процедура оценки зависит от того, какой препарат оценивается – предназначенный для импорта или разработанный и произведенный в данной стране, а также в какой степени НРО намерен полагаться на решения, принятые органами других стран. Смотрите Схемы в Приложениях ниже.

После того как НРО принципиально определил, будет ли он полагаться на решения НРО других стран (и, если да, то при каких обстоятельствах), он должен придерживаться установленной схемы, за исключением особых случаев. Важно, чтобы решения были логически последовательными. К категории «особых случаев» могут быть отнесены компании-заявители, ранее замеченные в поставках не соответствующей стандартам продукции.

НРО должен применять единые стандарты качества, безопасности и эффективности к импортируемым и к локально произведенным препаратам. Эти принципы являются одним из компонентов политики объективности, рассмотренной выше в одноименном разделе.

5.3.1 Препараты местного производства Если препарат был разработан и произведен в данной стране, НРО должен самостоятельно выполнить оценку всего комплекта представленных данных. Он также должен удостовериться, что местная производственн площадка имеет действующую лицензию на производство и соответствует стандартам GMP.

Если препарат был разработан в другой стране (например, транснациональной компанией), но производится местно, то может быть доступен отчет НРО страны-разработчика.

Местный НРО может выбирать, полагаться ли на зарубежный отчет или на решение, принятое зарубежным НРО, либо проводить собственную оценку. Однако в этих обстоятельствах нельзя требовать сертификат установленного ВОЗ образца.

5.3.2 Импортируемые препараты Если НРО намерен принять свое собственное решение, он должен в первую очередь выяснить возможность получения отчета, составленного национальным органом другой страны. Если это возможно, то решение в отношении качества препарата может быть принято вскоре после получения отчета зарубежного НРО. Если такого отчета нет или получить его не представляется возможным, НРО должен провести собственную оценку и принять решение на основании ее результатов. В любом случае рекомендуется не выдавать регистрационное удостоверение до получения сертификата установленного ВОЗ образца.

Если этот сертификат включает регистрационное удостоверение препарата в стране-экспортере, то заявитель должен либо предоставить гарантии того, что сертифицированный препарат во всех отношениях идентичен препарату, реализуемому в стране-экспортере, либо указать и обосновать имеющиеся между ними различия. Типовая форма заявки, которая будет представлена в Приложении 2, требует предоставления таких гарантий заявителем. Следует принимать во внимание влияние климата на стабильность препарата, а также местных условий хранения, например, наличие кондиционируемых складских помещений с контролем температуры. Если какая-либо стадия производственного процесса (например, упаковка) осуществляется в данной стране, то местная производственная площадка должна Схема 1. Дерево принятия решений для выдачи регистрационного удостоверения на препарат с рассмотрением следующих аспектов:

- Информация о препарате и маркировка - Биоэквивалентность (если необходимо) - Отчет об оценке, подготовленный другим НРО (при его наличии и актуальности) Схема 2. Дерево принятия решений для выдачи регистрационного удостоверения на импортируемый препарат Получите полный комплект данных и сертификат установленного ВОЗ образца Получил ли препарат регистрационное удостоверение в стране-экспортере?

- Убедитесь в том, что указанные методы анализа могут применяться в национальной лаборатории контроля качества - Рассмотрите и при необходимости адаптируйте информацию о препарате и его маркировку - Если необходимо, оцените биоэквивалентность и применимость данных о стабильности Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты токсикологических, фармакологических и клинических данных. Исключения могут быть сделаны при особых обстоятельствах, таких как заявка в отношении новых показаний к применению или новых категорий пациентов, использование в составе новых схем лечения или получение новых данных, которые могут изменить устоявшиеся взгляды на соотношение безопасности и эффективности лекарственного средства. В таких случаях НРО может в целях экономии ресурсов проверить, не подготовил ли какой-либо зарубежный регуляторный орган, с которым поддерживаются связи, научный отчет по этим же данным.

Препараты, содержащие новые фиксированные комбинации действующих веществ, рассматриваются как новые лекарственные средства. Они являются приемлемыми только при соблюдении следующих условий:

• дозировка каждого действующего вещества отвечает потребностям целевой категории пациентов;

• доказано преимущество данной комбинации по сравнению с использованием отдельных компонентов с точки зрения терапевтического эффекта, безопасности или соблюдения режима приема (приверженности лечению).

Эти комбинированные препараты не должны рассматриваться как генерические версии однокомпонентных лекарственных средств. ВОЗ были разработаны отдельные рекомендации в отношении препаратов, содержащих фиксированные комбинации лекарственных средств ([17]).

Если новый лекарственный препарат представляет собой новую торговую марку уже существующего препарата (совпадают АФИ, лекарственная форма и дозировка), предоставление полного комплекта данных по безопасности и эффективности обычно не требуется.

Однако заявитель должен в информационных целях предоставить НРО резюме опубликованных в научной литературе токсикологических, фармакологических и клинических данных. Все резюме необходимо снабдить ссылками на научные публикации, копии наиболее важных из которых должны прилагаться к заявке. Однако, формулируя свои требования, НРО по своему усмотрению может не требовать предоставления подобной информации.

Обычно следует оценивать данные, устанавливающие терапевтическую эквивалентность [2] соответствующему фармацевтическому препарату, представленному на местном рынке.

5.7 Информация о лекарственном препарате Важнейшим документом в процессе регуляторной деятельности является информация о лекарственном препарате. С ее помощью НРО, основываясь на имеющихся сведениях о безопасности и эффективности, согласует с конкретной компанией условия применения препарата, включая показания, противопоказания, особые указания, категории пациентов и др. Информация о лекарственном препарате определяет способ продвижения компанией данного препарата на рынке [18] и в значительной мере предопределяет его место в клинической практике. Этот документ должен быть доступен для публичного ознакомления, поскольку он является средством коммуникации между фармацевтическими компаниями и работниками практического здравоохранения, особенно врачами, выписывающими рецепты. Следует поощрять держателей регистрационных удостоверений к тому, чтобы они предоставляли эту информацию всем заинтересованным лицам, включая пациентов и медицинских работников. При наличии ресурсов желательно, чтобы НРО публиковал утвержденную информацию о препарате и, если возможно, размещал ее на своем веб-сайте.

Из-за своей исключительно важной роли информация о лекарственном препарате и ее статус должны определяться в законодательном порядке, а содержание такой информации должно быть четко определено. Для большей гибкости в законе может быть оговорено, что такой документ должен отвечать требованиям руководств НРО (которые могут обновляться по мере необходимости). Минимальная информация о препарате должна соответствовать той, которая перечислена в текущей редакции документа ВОЗ «Руководство по составлению Выдача регистрационных удостоверений лекарственных препаратов с акцентом на многоисточниковые (генерические) препараты 5.8 Взаимозаменяемость Новые воспроизведенные (генерические) лекарственные препараты должны обладать высоким качеством и быть, по крайней мере, такими же безопасными и эффективными, как и уже существующие препараты. Требование взаимозаменяемости становится актуальным в тех случаях, когда пациента могут перевести на прием препарата с другим торговым наименованием. Например, это может произойти при следующих обстоятельствах:

• врач назначает препарат по его общепринятому (непатентованному) наименованию;

• национальное законодательство разрешает генерическую замену;

• одна и та же торговая марка препарата может быть доступна не во всех случаях (например, в отдаленных районах страны);

• в клинике пациент получает препарат той торговой марки, которая имеется в наличии, причем в разных случаях могут использоваться препараты с различными торговыми названиями;

• пациент получает лекарственный препарат с другим торговым названием после выписки из стационара.

В «Руководстве ВОЗ по воспроизведенным (генерическим) фармацевтическим препаратам»

упоминается ряд важных с точки зрения взаимозаменяемости аспектов [2], которые подробно рассмотрены в Приложениях. Научные методики демонстрации взаимозаменяемости в настоящее время находятся в стадии разработки и требуют дополнительных исследований [20].

Представляется, что по своей природе лекарственные препараты различных марок с модифицированным (устойчивым, непрерывным, пролонгированным или замедленным) высвобождением АФИ в меньшей степени эквиваленты друг другу, чем препараты разных торговых марок с немедленным высвобождением. Некоторые НРО придерживаются мнения, что такие препараты не должны рассматриваться как взаимозаменяемые ни в коем случае, в то время как другие настаивают на необходимости проведения ряда исследований, которые в некоторых случаях включают проведение сравнительных клинических испытаний.

Для препаратов с замедленным высвобождением, таких как таблетки с кишечнорастворимой оболочкой, продемонстрировать взаимозаменяемость легче.

5.9 Приемлемость данных 5.9.1 Гибкость Как правило, считается допустимой гибкая интерпретация технических руководств. Руководящие указания по административным вопросам (например, количество копий заявки, которое должно быть предоставлено, или заполнение формы заявки) в целом менее поддаются гибкой интерпретации. В отношении технических руководств может быть оправдан альтернативный подход, например в следующих случаях:

• научные разработки позволяют достичь этих же целей альтернативными способами;

• могут быть продемонстрированы обстоятельства, уникальные для рассматриваемого препарата;

• разработан оригинальный, но приемлемый подход;

• был выполнен достаточный объем альтернативных исследований, которые хотя и не полностью соответствуют требованиям руководства, однако удовлетворяют критериям качества, безопасности и эффективности.

Если в руководстве перечислены доказательства, которые необходимо предоставить, заявители, как правило, могут выбрать один из двух вариантов:

• предоставить требуемые доказательства;

• предоставить альтернативную форму доказательств, посвященных решению этого же вопроса. В этом случае заявка должна включать разъяснение и обоснование используемого подхода.

6. Выдача письменного регистрационного Во избежание недоразумений в случаях, когда препарат признан приемлемым, заявителю должно быть направлено соответствующим образом оформленное регистрационное удостоверение в письменном виде. Обычными документами, подтверждающими регистрационное удостоверение, являются свидетельство, подписанное лицом, уполномоченным на это в соответствии с законодательством, и утвержденная информация о лекарственном препарате.

В случае возникновения спора о том, является ли препарат зарегистрированным, наличие должным образом подписанного и датированного свидетельства является единственным доказательством (если только регистрационное удостоверение не было позднее отменено или потеряло силу).

В регистрационном удостоверении обычно приводятся условия его утверждения. Они могут быть как стандартными, распространяющимися на все лекарственные препараты, так и специфическими, которые относятся только к данному препарату. Описание стандартных условий должно прилагаться к регистрационному удостоверению. Ниже представлены примеры общих условий:

• Не допускается внесение каких-либо изменений в отношении фармацевтических аспектов лекарственного препарата без предварительного утверждения, за исключением перечисленных в [название руководства] как не требующих предварительного утверждения.

• Единственной информацией о лекарственном препарате, которая может сопровождать выпускаемый препарат, является утвержденная НРО информация, копия которой прилагается к свидетельству о выдаче регистрационного удостоверения.

• Вся рекламная деятельность должна соответствовать утвержденной информации о препарате.

Специфические условия, относящиеся к данному лекарственному препарату, могут включать ограничения регистрации, позволяющие поставлять этот препарат только в конкретные лечебные учреждения (например, специализирующиеся на лечении отдельных заболеваний) или только в определенные районы страны.

В приложениях к настоящему руководству представлена Типовая форма письма о выдаче регистрационного удостоверения, которое НРО должно посылать заявителям.

• В случаях, требующих предварительного утверждения, следует включить в публикуемые руководства список данных, которые необходимо предоставить с этой целью; это позволит компаниям подготовить данные заранее.

• Рассматривать заявления об изменениях в сжатые сроки.

• Проводить выборочные проверки документации компании во время инспекции GMP в целях установления соответствия этой документации сведениям, предоставленным для получения регистрационного удостоверения.

• Создать строгую и эффективную систему обеспечения соблюдения законодательства, приводимую в действие в случае обнаружения несанкционированных изменений.

Изменения бывают настолько значительными, что их внесение означает создание нового лекарственного препарата. В таких случаях заявку следует рассматривать как заявку для нового препарата и не утверждать ее в качестве заявки на внесение изменений. Такие изменения включают:

• замену одного АФИ на другой;

• включение дополнительного АФИ или исключение одного АФИ из многокомпонентного препарата;

• изменение дозировки одного или нескольких АФИ;

• изменение лекарственной формы, в том числе:

– изменение немедленного типа высвобождения на замедленный (продленный) тип высвобождения или наоборот;

– замену жидкой лекарственной формы на порошок для приготовления раствора или • изменение пути введения лекарственного средства.

Необходимо отметить, что изменения в рекомендациях по использованию какого-либо препарата (например, в отношении показаний или категории пациентов) приводят к тому, что он перестает быть взаимозаменяемым с препаратами других торговых марок до тех пор, пока информация о них не будет изменена аналогичным образом. Однако, как упоминалось выше, различия в информации о препаратах могут допускаться в случае, если национальное законодательство позволяет патентовать новые способы применения (например, новые показания, если речь идет о лекарственных препаратах) или если применяется механизм исключительного права на продажу.

9. Временное приостановление действия и аннулирование регистрационного удостоверения Действие регистрационного удостоверения может быть временно приостановлено или отменено, например, в следующих обстоятельствах:

• при использовании по утвержденным показаниям препарат оказался неэффективным;

• имеются основания предполагать, что препарат опасен при обычных условиях его применения;

• количественный или качественный состав препарата не соответствует утвержденному в регистрационном удостоверении;

• препарат не соответствует условиям, приведенным в регистрационном удостоверении;

• препарат рекламируется и продвигается на рынок неприемлемыми или неэтичными методами.

Если действие регистрационного удостоверения для импортируемых препаратов приоВременное приостановление действия и аннулирование регистрационного удостоверения становлено или аннулировано в стране, выдавшей сертификат установленного ВОЗ образца, то необходимо попросить владельца регистрационного удостоверения предоставить (до определенной даты) основания, позволяющие не приостанавливать действие этого разрешения в стране-импортере. Заявление компании-производителя должно освещать вопросы качества, безопасности и эффективности препарата, а также сертификацию производственной площадки (площадок) на соответствие нормам GMP.

Извещая владельца регистрационного удостоверения о приостановлении действия или аннулировании этого удостоверения, НРО должен изложить причины, послужившие основанием для подобного решения, а также действующие механизмы обжалования.

Вспомогательное вещество (excipient) Любой компонент готового лекарственного препарата, за исключением заявленного активного фармацевтического ингредиента (или ингредиентов).

Генерические препараты (generic products) Термин генерический препарат может иметь различные значения в разных юрисдикциях. Поэтому его употребления стараются избегать, используя термин воспроизведенный (непатентованный, многоисточниковый) лекарственный препарат. Генерические препараты могут реализовываться либо под общепринятыми непатентованными, либо под торговыми фирменными наименованиями. Они могут поступать на рынок в лекарственных формах и дозировках, отличающихся от используемых в оригинальном препарате. Если термин генерический препарат все же употребляется, под ним подразумевают лекарственный препарат, используемый в медицинской практике взаимозаменяемо с инновационным (оригинальным) препаратом, производящийся, как правило, без лицензии компании-разработчика и реализуемый после истечения срока действия патента или других исключительных прав.

Это термин не следует путать с генерическими названиями АФИ.

Готовый лекарственный препарат (finished product) Препарат, который прошел все стадии производства, включая помещение в окончательную первичную упаковку (контейнер) и маркировку.

Заявитель (applicant) Лицо или компания, которые подают заявку на выдачу регистрационного удостоверения для нового лекарственного средства либо с целью обновления или внесения изменений в действующее регистрационное удостоверение.

Зарегистрированные лекарственные препараты (registered medicinal products) Лекарственные препараты, которые получили регистрационное удостоверение.

Изменение (variation) Изменение любых характеристик лекарственного препарата, включая, помимо прочего, изменения состава, метода и места производства, спецификаций готового препарата и ингредиентов, упаковки, маркировки упаковки и информации о препарате.



Pages:   || 2 | 3 |


Похожие работы:

«ДОГОВОР № _ от _ 20 г. на оказание телематических услуг г. Севастополь Действующая редакция от 25 апреля 2014 г. Физическое лицо_, проживающий по адресу:, с одной стороны, именуемое в дальнейшем Абонент, и Общество с ограниченной ответственностью Ланком, в лице директора Тихова Сергея Александровича, действующего на основании Устава, именуемое в дальнейшем Оператор, а вместе именуемые в дальнейшем Стороны заключили настоящий договор, в дальнейшем Договор, о нижеследующем: 1. ПРЕДМЕТ ДОГОВОРА,...»

«Public Disclosure Authorized 23670 VO I C E S O F T H E P O OR From Many Public Disclosure Authorized Lands Edited by Deepa Narayan Public Disclosure Authorized Patti Petesh A copublication of Oxford University Press and the World Bank Authorized 23670 ГО ЛО С А НЕИМУЩИХ из многих стран Под редакцией Д. Нараян П. Петеш Сокращенный перевод на русский язык ИЗДАТЕЛЬСТВО Москва ГОЛОСА НЕИМУЩИХ из многих стран УДК 330.341: 314. ББК 60.7 + 65. Гол Оригинальное исследование первоначально опубликовано...»

«УДК 622.276.52 Б 904 О. В. Бузова, К.А. Жубанова ПЕРСПЕКТИВНЫЕ МЕТОДЫ В ДОБЫЧЕ ВЫСОКОВЯЗКОЙ НЕФТИ Известно, что запасы высоковязких нефтей на порядок больше чем обычных [1, 2]. В Казахстане разведанные запасы высоковязкой нефти составляют 726 млн т. Наиболее крупные запасы высоковязкой и битуминозной нефти находятся в Канаде – 522,5 млрд т. Второй страной по запасам этого вида нефти является Венесуэла, ее запасы оцениваются в 177,9 млрд. т Значительными запасами такой нефти располагают также...»

«FB2: “rusec ” lib_at_rus.ec, 2013-06-10, version 1.0 UUID: Mon Jun 10 22:10:07 2013 PDF: fb2pdf-j.20111230, 13.01.2012 Александр Шуваев Книга Предтеч Шуваев Александр Книга Предтеч лександр Шуваев А*КНИГА ПРЕДТЕЧ* Книга Предтеч Пролегомон Если у меня нет иных намерений, то места, в которые я попадаю, имеют, как правило, нечто общее. Невысокие холмы, великие и малые реки, луга, болота, в которых не утонешь, заросли кустарника, обозримые, аккуратные рощи, ленты леса вдоль текучей воды. Лесная...»

«Ханс-Петер де Лорент Негласная карьера OCR Busya http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=162224 Негласная карьера. Романы писателей ФРГ: Молодая гвардия; Москва; 1988 ISBN 5-235-00182-6 Аннотация Негласно – ключевое слово в романе ХансаПетера де Лорента Негласная карьера. Карьера Рюдигера Поммеренке, юноши весьма скромных дарований, дослужившегося, однако, по небезызвестному ведомству от скромного доверенного лица в бурлящей студенческой среде до респектабельного начальника отдела по борьбе...»

«Информационные процессы, Том 4, № 3, стр. 221–240 © 2004 Кузнецов, Гитис. =============== ИНФОРМАЦИОННЫЕ ТЕХНОЛОГИИ ============== Сетевые аналитические ГИС в фундаментальных исследованиях Н.А.Кузнецов, В.Г.Гитис Институт проблем передачи информации, Российская академия наук, Москва, Россия Поступила в редколлегию 25.08.2004 Аннотация—Даны основы подхода к сетевому анализу пространственно-временной географической информации. Рассматриваются примеры применения сетевых ГИС ГеоПроцессор и КОМПАС в...»

«Организация Объединенных Наций A/HRC/WG.6/7/GMB/3 Генеральная Ассамблея Distr.: General 2 November 2009 Russian Original: English Совет по правам человека Рабочая группа по универсальному периодическому обзору Седьмая сессия Женева, 819 февраля 2010 года Резюме, подготовленное Управлением Верховного комиссара по правам человека в соответствии с пунктом 15 с) приложения к резолюции 5/1 Совета по правам человека Гамбия* Настоящий доклад представляет собой резюме материалов 1, направленных 12...»

«Алгоритмы проверки соответствия космических снимков условиям съёмки Кузнецов А.В., Мясников В.В. АЛГОРИТМЫ ПРОВЕРКИ СООТВЕТСТВИЯ КОСМИЧЕСКИХ СНИМКОВ УСЛОВИЯМ СЪЁМКИ Кузнецов А.В., Мясников В.В. Институт систем обработки изображений РАН, Самарский государственный аэрокосмический университет имени академика С.П. Королёва (национальный исследовательский университет) Аннотация Настоящая работа посвящена решению задачи проверки данных дистанционного зондирования Земли, включающих цифровые оптические...»

«Андрей Белый Петербург Андрей Белый Петербург Роман в восьми главах с прологом и эпилогом ПРОЛОГ Ваши превосходительства, высокородия, благородия, граждане! –– Что есть Русская Империя наша? Русская Империя наша есть географическое единство, что значит: часть известной планеты. И Русская Империя заключает: во-первых – великую, малую, белую и червонную Русь; во-вторых – грузинское, польское, казанское и астраханское царство; в-третьих, она заключает. Но – прочая, прочая, прочая 1. Русская...»

«ОРГАНИЗАЦИЯ CERD ОБЪЕДИНЕННЫХ НАЦИЙ МЕЖДУНАРОДНАЯ Distr. GENERAL КОНВЕНЦИЯ CERD/C/SUR/12 О ЛИКВИДАЦИИ 31 January 2008 ВСЕХ ФОРМ РАСОВОЙ ДИСКРИМИНАЦИИ RUSSIAN Original: ENGLISH КОМИТЕТ ПО ЛИКВИДАЦИИ РАСОВОЙ ДИСКРИМИНАЦИИ ДОКЛАДЫ, ПРЕДСТАВЛЯЕМЫЕ ГОСУДАРСТВАМИ-УЧАСТНИКАМИ В СООТВЕТСТВИИ СО СТАТЬЕЙ 9 КОНВЕНЦИИ Двенадцатые периодические доклады государств-участников, подлежавшие представлению в 2007 году Добавление СУРИНАМ* ** [19 июля 2007 года] Настоящий документ содержит одиннадцатый и...»

«Сергей Довлатов Соло на IВМ Серия Записные книжки, книга 2 Аннотация Записные книжки Сергей Довлатов подготовил к изданию незадолго до своей смерти в 1990 году. Они состоят из двух частей. Первая – Соло на ундервуде – перед этим публиковалась дважды (1980 и 1983), вторая – Соло на IВМ – была представлена читателям впервые. И сегодня в этих забавных микроновеллах отчетливо слышны неповторимые интонации довлатовского голоса, его искренний смех. Содержание *** 4 Сергей Довлатов Соло на IВМ ***...»

«Обзор судебной практики Верховного Суда РФ за четвёртый квартал 2013 г. (утв. Президиумом Верховного Суда РФ 4 июня 2014 г.) Судебная практика по уголовным делам I. Квалификация преступлений 1. Убийство признаётся совершённым группой лиц только в том случае, если в его совершении участвует не менее двух исполнителей. Установлено, что И. и Р. находились в помещении животноводческой фермы, где распивали спиртное. Пришедший М. сделал И. замечание по поводу распития спиртного и предложил Р....»

«b Maenogac yDlnnHa,ln, e-i LB ee A ea Bo qs adE n omut nv i i WILEY Wiley Publishing, Inc. Ди-Анн Лебланк, Мелани Хоуг, Эван Бломквист ДИАЛЕКТИКА Москва • Санкт-Петербург • Киев 2003 ББК 32.973.26-018.2.75 ЛЗЗ УДК 681.3.07 Компьютерное издательство Диалектика Зав. редакцией СИ. Тригуб Руководитель проекта В.В. Александров Перевод с английского и редакция А.В. Журавлева, Н.Н. Селиной Под общей редакцией А.В. Журавлева По общим вопросам обращайтесь в издательство Диалектика по адресу:...»

«ый бассейн 457х107 с полным комплект Картнки голые девшки с лобок Какой угол a с горизонтом составляет повер Картинки, фотографии с винс Картинки с угрозами личности по телефону Картинки овна с надписью Карпухина сИ Защита интеллектуальной собственности и патентоведение Учебник скачать Келли келли в максим Кальмары с рисом по тайски Картины с ахиллесом Картошка с сосисками перцем и сыром Как сложить печь кирпичную, дровяную в баню, с открытым котлом и каменкой Квартиры в м Перово продажа...»

«АРБИТРАЖНЫЙ СУД МУРМАНСКОЙ ОБЛАСТИ ул. Книповича, д. 20, г. Мурманск, 183950 E-mail: arbs ud.murmansk@polarnet.ru http://murmansk.arbitr.ru/ Именем Российской Федерации РЕШЕНИЕ г. Мурманск дело № А42 – 4210/2010 23 августа 2010 года Резолютивная часть решения объявлена 19.08.2010. Решение в полном объеме изготовлено 23.08.2010. Арбитражный суд Мурманской области в составе председательствующего судь и Романовой А.А., судей Cоломонко Л.П. и Янковой Г.П., рассмотрев в судебном заседании заявление...»

«Пояснительная АДМИНИСТРАЦИЯ г. ИЖЕВСКА УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКИ ОБЩЕСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ записка МУНИЦИПАЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ДЕТЕЙ УДМУРТСКИЙ РЕСПУБЛИКАНСКИЙ АВИАЦИОННЫЙ СПОРТИВНЫЙ КЛУБ ЦЕНТР ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ДЕТЕЙ “ПОЛЁТ” Часть первая. Теоретическая подготовка Часть вторая. Выполнение полётов УЧЕБНЫЙ КУРС Начальная Подготовка Пилота Параплана Упражнение /НППП-2008/ Упражнение Возраст обучающихся: 14 - 29 лет. Срок освоения: 36 недель. Упражнение Упражнение...»

«3F Презентация CАМОГО СИЛЬНОГО ПРОФСОЮЗА ДАНИИ 3F – Fagligt Flles Forbund (Общий профсоюз) – самый крупный профсоюз Дании. В 3F входят как неквалифицированные, так и квалифицированные члены. Около 1/3 членов – женщины. Основная часть 2 2 членов работает в частном секторе. ПРЕЗЕНТАЦИЯ 3F ПРЕЗЕНТАЦИЯ 3F Текст и редакция: Карин Сколник, Коммуникационный отдел 3F. Дизайн: Dansk Kommunikation. Фотографии: Сёрен Цойт, Томас Иде, Харри Нильсен, Йоаким Роде, Томас Арнбо, Йенс Бак, Симон Кнудсен, Хейди...»

«ИНСТИТУТ СТРАН СНГ ИНСТИТУТ ДИАСПОРЫ И ИНТЕГРАЦИИ СТРАНЫ СНГ Русские и русскоязычные в новом зарубежье ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИЙ БЮЛЛЕТЕНЬ 53 № 1.06.2002 Москва ИНФОРМАЦИОННО-АНАЛИТИЧЕСКИЙ БЮЛЛЕТЕНЬ СТРАНЫ СНГ. РУССКИЕ И РУССКОЯЗЫЧНЫЕ В НОВОМ ЗАРУБЕЖЬЕ Издается Институтом стран СНГ с 1 марта 2000 г. Периодичность 2 номера в месяц Издание зарегистрировано в Министерстве Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций Свидетельство о регистрации ПИ №...»

«Обновленная редакция публикации: Показатели для мониторинга прогресса в достижении Целей в области развития, сформулированных в Декларации тысячелетия: Определения, обоснования, понятия и источники ПРОЕКТ (Просьба не цитировать) 1 Содержание Показатель 1.1: Доля населения, имеющего доход менее 1 доллара ППС в день Показатель 1.1a: Доля населения, проживающего за национальной чертой бедности Показатель 1.2: Коэффициент бедности Показатель 1.3: Доля беднейшего квинтиля населения в структуре...»

«Алан Кайсанбекович Кубатиев Деревянный и бронзовый Данте, или Ничего не случилось? OCR Хас Содержание 4 Алан Кубатиев Деревянный и бронзовый Данте, или Ничего не случилось? Попытка осмысления (фрагменты) Все, что было в душе, все как будто опять потерялось. Николай Заболоцкий Рассказывать следует только увиденное, а не услышанное. Поучение Птаххотепа Исповедь – дело опасное: начинаешь грешить именно потому, что боишься, что каяться будет не в чем. А для мемуариста у меня непозволительно мерзкая...»














 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.