WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

Евразийское B1

015356

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12) (45) (51) Int. Cl. A61K 9/16 (2006.01) Дата публикации 2011.06.30 и выдачи патента: A61K 31/57 (2006.01) A61P 5/34 (2006.01) (21) Номер заявки:

A61P 15/02 (2006.01) (22) 2004.08. Дата подачи:

(54) СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭНДОМЕТРИОЗА

(31) 60/500,217; 60/526,355 (56) US-B1- (32) 2003.09.03; 2003.12.01 US-A- (33) US US-A- (43) 2006.08.25 US-A- (86) PCT/IB2004/003103 US-B1- (87) WO 2005/020880 2005.03. (71)(73) Заявитель и патентовладелец:

МИСКОН ТРЭЙДИНГ С.А. (AE) (72) Изобретатель:

Говиндараджан Мирудхубашини (IN) (74) Представитель:

Медведев В.Н., Павловский А.Н. (RU) B (57) Изобретение относится к применению прогестогена для изготовления лекарственного средства для лечения эндометриоза, где лекарственное средство вводят в очаг поражения. Эндометриоз, включающий эндометриоз наружный, эндометриому, аденомиоз, аденомиомы, аденомиоидные B узелковые образования маточно-крестцовых связок и эндометриоидные узелковые образования, такие как рубцовый эндометриоз, эффективно лечат введением прогестогена в очаг поражения, включая трансвагинальное введение, введение при эндоскопии или открытое хирургическое введение, включая лапаротомию. Изобретение также относится к лекарственному средству для лечения эндометриоза, комбинации, набору и изделию, используемым для этой цели.

Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение имеет отношение к способам лечения эндометриоза и родственных нарушений и состояний.

Уровень техники изобретения Эндометриоз определяют в The Merck Manual, 17th edition, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, chapter 239, как "незлокачественное нарушение, при котором функционирующая эндометриальная ткань присутствует вне полости матки". Иногда эндометриоз называют эндометриоз наружный или аденомиоз наружный. Эндометриоидные ткани содержат рецепторы эстрогена и прогестогена, которые дают возможность тканям расти и дифференцироваться в ответ на изменения в уровнях гормонов во время менструального цикла. Эндометриоз обычно ограничен брюшинными или серозными поверхностями органов брюшной полости, обычно яичников, задней широкой связки, задней синусовой и маточно-крестцовых связок (иногда образующих маточно-крестцовые узелковые образования). Менее обычные участки поражения включают серозные поверхности тонкой и толстой кишки, мочеточников, мочевого пузыря, влагалища, хирургических рубцов, плевру и перикард. Клиническими проявлениями эндометриоза являются боль в области малого таза, опухолевидное образование в малом тазу, нарушения менструации и бесплодие, тогда как патологические изменения на кишке или мочевом пузыре могут вызывать боль во время дефекации и мочеиспускания, вздутие живота и ректальное кровотечение во время менструаций (большинство эндометриоидных имплантатов может кровоточить во время менструации).





Эндометриоидные имплантаты на яичниках или придаточных структурах могут образовывать эндометриому (кистозное образование, локализованное на яичнике) или спайки на придатках. Эндометриоз обнаруживают у 10-15% активно менструирующих женщин в возрасте между 25 и 44 годами и у 25-50% бесплодных женщин.

Внутренний эндометриоз включает аденомиоз или аденомиому. Аденомиоз, также называемый эндометриоз внутренний, представляет собой инвазию эндометриальной ткани в мышечную ткань (миометрий) матки. Если поражение является генерализованным, поражение идентифицируют как аденомиоз, а когда процесс ограничен небольшой областью матки, его называют аденомиома. Аденомиоз вызывает появление симптомов только у небольшого количества пациентов, обычно в последние репродуктивные годы. Меноррагия и межменструальные кровотечения являются наиболее распространенными жалобами, за которыми следуют боль, особенно менструальная боль и внутрипузырное давление и давление в прямой кишке. Пероральные противозачаточные стероиды и агонисты или антагонисты GnRH не считают эффективными средствами, кроме того, пероральные противозачаточные средства могут усиливать симптомы. Только хирургическую операцию (миомэктомию или удаление матки) рассматривают как целительное лечение.

Лечение эндометриоза включает лекарственное угнетение функции яичников для того, чтобы подавить рост и активность эндометриоидных имплантатов, щадящее хирургическое удаление эндометриоидной ткани насколько возможно, комбинацию двух названных способов лечения и тотальную экстирпацию матки обычно с удалением яичников и фаллопиевых труб. Лекарственная терапия включает подавление эстрогенов, как, например, при применении постоянной пероральной контрацепции комбинированными продуктами эстроген/прогестоген (с обычными побочными действиями, включающими вздутие живота, болезненность молочных желез, спонтанное кровотечение и тромбоз глубоких вен), при применении агонистов или антагонистов гонадотропинвысвобождающего гормона (GnRH), таких как интраназальный нафарелин и подкожный препарат леупролида или депо-леупролид (с обычными побочными эффектами, включающими "приливы", эмоциональную лабильность, сухость влагалища и костную деминерализацию, однако лечение обычно ограничивают периодом менее шести месяцев из-за риска остеопороза), андрогенов, таких как пероральный даназол (с обычными побочными эффектами маскулинизации, такими как увеличение веса, угри и гирсутизм, и другие побочные действия, включая эмоциональную лабильность, атрофический вагинит, дисфункцию печени и неблагоприятное влияние на липиды), и прогестогенов, таких как пероральный и/или внутримышечный препарат медроксипрогестерон (с обычными побочными действиями, включающими спонтанное кровотечение, увеличение веса, эмоциональную лабильность, депрессию и атрофических вагинит).





Например, Lamb в патенте США № 4038389 описывает водный парентеральный препарат медроксипрогестерон (INN - называют медроксипрогестерон ацетат), содержащий суспензию 200-600 г/л-1 микронизированного медроксипрогестерона в смеси воды, сульфата натрия, четвертичного аммония, увлажняющего средства и глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля или полипропиленгликоля, необязательно содержащий гидрофильный коллоид.

Labrie в патенте США № 5362720 описывает способ лечения рака молочной железы и эндометрия, остеопороза и эндометриоза введением низкой дозы прогестогена или другого стероидного производного, обладающего андрогенной активностью и низкой маскулинизирующей активностью, например медроксипрогестерон. Предлагают различные способы введения препарата с предпочтительным подкожным депонированием, предназначенные для достижения концентрации в сыворотке 50 нмоль/л-1, предпочтительно между 1 и 10, 15 или 25 нмоль/л-1 в зависимости от ответной реакции пациента.

-1Bologna et al. в патенте США № 5543150 описывает способ прогестероновой терапии для предупреждения рака эндометрия с использованием относительно низких сывороточных концентраций прогестерона, таких как 1-6 мкг/л-1, достигаемых при вагинальной доставке, применяя поперечно сшитый поликарбофил в качестве носителя.

В международной заявке РСТ № WO 00/15766, патенте США № 6287602 и в публикации патентной заявки США № 2002/0012703 в каждой рассматривают фармацевтические препараты для лечения клеточного пролиферативного заболевания (например, рака, включая рак эндометрия), содержащие средство, разрушающее аппарат Гольджи, биосовместимый носитель и растворитель. Средством, разрушающим аппарат Гольджи, является брефельдин A, а биосовместимый носитель представляет собой хитин или хитозан. Препарат может включать другое активное вещество, включая медроксипрогестерон, а предпочтительным способом введения, как полагают, должно быть внутриопухолевое введение или введение в очаг поражения (определенный как область, достаточно близкая к опухоли, чтобы активное средство проявило требуемую фармацевтическую активность в отношении самой опухоли).

В международной публикации РСТ № WO 02/28387 и в публикации патентной заявки США № 2002/0061303 в каждой описывают препарат, содержащий средство, разрушающее аппарат Гольджи, (такое как средства, рассматриваемые в WO 00/15766), которое присутствует в ингибирующем ангиогенез, но не токсичном, количестве, растворитель и фармацевтически подходящий носитель. Описываемый препарат используют для лечения пациента, когда требуется антиангиогенная терапия.

В международной публикации РСТ № WO 00/21511 обсуждают применение вводимых подкожно гастенов для лечения эндометриоза. Как сообщают, подходящие гастены включают в себя медроксипрогестерон, прогестерон, норэтистерон, дезогестрел и левоноргестрел.

Ragavan et al. в патенте США № 6416778 представляет препараты для региональной доставки лекарственных средств, включая стероиды, такие как прогестины, эстрогены, антиэстрогены и антипрогестины, в частности микронизированный даназол в препарате из микро- или наночастиц. Такие препараты можно использовать для лечения эндометриоза, бактериальных инфекций эндометрия, рака и эндокринных патологий.

Ни один из упомянутых методов лечения не является настолько эффективным, насколько требуется.

Соответственно существует потребность в разработке эффективных лекарственных способов лечения эндометриоза, включающего эндометриоз наружный, эндометриому, аденомиоз, аденомиомы, эндометриоидные и аденомиоидные узелковые образования маточно-крестцовых связок и эндометриоидные узлы в других участках, такие как рубцовый эндометриоз. Поэтому помимо прочего цель данного изобретения заключается в обеспечении более эффективных способах лечения эндометриоза и композициях для этого.

Изобретение относится к применению прогестогена для изготовления лекарственного средства для лечения эндометриоза, где лекарственное средство вводят в очаг поражения, используя иглу калибра 17причем лекарственное средство включает прогестоген в качестве активного ингредиента, где лекарственное средство составляют в виде суспензии на немасляной основе, имеющей pH от 4 до 7,5, которая содержит микронизированный прогестоген с размером частиц более 10 мкм и имеет вязкость 53-60 сП, лекарственное средство, кроме того, составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестогена на очаг поражения в виде однократной дозы и прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, гестодена и норгестимата.

Таким образом, эндометриоз, включающий эндометриоз наружный, эндометриому, аденомиоз, аденомиомы, аденомиоидные узелковые образования маточно-крестцовых связок и эндометриоидные узлы, такие как рубцовый эндометриоз, эффективно лечат введением прогестогена в очаг поражения, включая трансвагинальное введение, введение путем лапаратомии или открытое хирургическое введение, охватывающее введение при лапаротомии, не ограничиваясь перечисленными способами. Доставка в очаг поражения может быть интравагинальной или трансвагинальной. Доставка в очаг поражения является инравагинальной или трансвагинальной. Доставку контролируют прямой визуализацией или визуализацией с помощью ультразвукового сканирования. Содержимое очага поражения до введения лекарственного средства аспирируют.

Также предоставляется лекарственное средство для лечения эндометриоза введением средства в очаг поражения. Лекарственное средство составляют для доставки в патологический участок и оно содержит прогестоген в качестве активного ингредиента. Лекарственное средство для лечения эндометриоза включает суспензию на немасляной основе, имеющей pH от 4 до 7,5, которая имеет вязкость 53-60 сП и составлена для доставки в очаг поражения иглой калибра 17-20; лекарственное средство содержит прогестоген в качестве активного агента, где прогестоген представлен в микронизированной форме с размером частиц более 10 мкм, и составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестогена на очаг поражения в виде дозы для введения в очаг поражения для лечения эндометриоза, где прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, гестодена и норгестимата.

Прогестоген микронизирован до размера частиц менее или равного 100 мкм. Концентрация прогестогена в лекарственном средстве составляет 1-50% мас./об. лекарственного средства, прогестоген имеет размер частиц менее или равный 100 мкм и является единственным активным ингредиентом.

Объектом изобретения также является набор, содержащий комбинацию, включающую лекарственное средство для лечения эндометриоза, иглу и инструкции по введению лекарственного средства в очаг поражения. Лекарственное средство в наборе находится в герметически закрытом контейнере для однократного введения дозы.

Объектом изобретения является изделие, включающее упаковочный материал, лекарственное средство, содержащее прогестоген, приготовленное для однократного введения дозировки в очаг поражения для лечения эндометриоза, и этикетку, в которой указывают, что лекарственное средство предназначено для лечения эндометриоза посредством введения в очаг поражения.

Изобретение также относится к применению прогестогена для изготовления лекарственного средства для лечения фиброза, где лекарственное средство вводят в очаг поражения, используя иглу калибра 17-20, причем лекарственное средство включает прогестоген в качестве активного ингредиента, где лекарственное средство составлено в виде суспензии на немасляной основе, имеющей pH от 4 до 7,5, которая содержит микронизированный прогестоген с размером частиц более 10 мкм и имеет вязкость 53-60 сП, и где лекарственное средство, кроме того, составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестогена на очаг поражения в виде однократной дозы; и прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, гестодена и норгестимата.

Доставку лекарственного средства в очаг поражения осуществляют трансвагинально, эндоскопически, путем лапаратомии или посредством открытого хирургического введения.

Определения.

Если не указано особо, все технические и научные термины, используемые в описании, имеют такое же значение, которое обычно подразумевает любой специалист в данной области, к которой принадлежит изобретение. Все патенты, патентные заявки, опубликованные заявки и публикации, материал на сайте в сети Интернета и другие опубликованные материалы, цитируемые в описании, если не указано особо, включены цитированием в их полном объеме. В случае, когда имеется множественность определений для используемых в описании терминов, превалируют определения данного раздела. Когда ссылаются на URL или другой такой идентификатор или адрес, очевидно, что такие идентификаторы могут изменяться и определенная информация в Интернете может поступать и исчезать, но эквивалентная информация известна и может быть легко доступна, например, при поиске в Интернете и/или в подходящей базе данных. Ссылки, кроме того, служат доказательством доступности и общественной распространенности подобной информации.

Если контекст не указывает четко, в данном изобретении и его формуле единственное число включает множественное. Так, упоминание прогестогена включает упоминание двух или более прогестогенов, ссылка на наполнитель охватывает упоминание двух или более наполнителей и т.д.

Используемый в описании термин "эндометриоз" имеет отношение к любому незлокачественному нарушению, при котором функционирующая эндометриальная ткань присутствует в организме с другой локализацией помимо эндометрия матки, т.е. вне полости матки, или присутствует в миометрии матки.

Для цели изобретения упомянутый термин также распространяется на патологические состояния, такие как аденомиоз/аденомиома, при которых миометриальную ткань обнаруживают в очаге поражения. Таким образом, термин "эндометриоз" подразумевает эндометриоз, которому дано определение в The Merck Manual, при котором эндометриальная ткань присутствует вне полости матки, включая маточнокрестцовые узелковые образования, эндометриомы, спайки придатков и аденомиоз, при котором эндометриоидная ткань имеется в миометрии матки.

Используемый термин "эндометриоз", таким образом, охватывает состояния, обычно называемые эндометриоз наружный (или эндометриоз, который описан в The Merck Manual), эндометриома, аденомиоз, аденомиома, эндометриоидные или аденомиоидные узелковые образования маточно-крестцовых связок, эндометриоидные узелки с другой локализацией, такие как рубцовый эндометриоз, и любое незлокачественное нарушение, при котором функционирующая эндометриальная ткань присутствует в другом участке помимо эндометрия.

Используемый в описании термин "эндометриоидная ткань" имеет отношения к эндометриальной ткани, обнаруживаемой при эндометриозе, т.е. когда эндометриальная ткань появляется в другом участке помимо эндометрия матки. Миометриальная ткань имеет отношение к ткани в мышечном слое матки.

Указанная ткань также встречается в очаге поражения, лечение которого описывают в изобретении.

Используемый в описании термин "лечение" включает одно или более из следующего: снижение частоты и/или тяжести симптомов, устранение симптомов и/или их основной причины и улучшение или вылечивание патологического поражения. Таким образом, лечение эндометриоза включает в себя, например, ослабление боли, испытываемой женщиной, страдающей эндометриозом, и/или индукцию регрессии или исчезновение эндометриоидных поражений.

Термин "эффективное количество" прогестогена означает количество, достаточное, чтобы осуществить "лечение", как было определено. Лечение может быть связано с нежелательными эффектами ("побочные действия") наряду с желаемым терапевтическим действием, поэтому практикующему врачу, предписывающему или проводящему лечение, следует уравновесить предполагаемую пользу относительно возможных рисков при определении того, что составляет подходящее "эффективное количество".

Также, так как количество эндометриоидной ткани будет варьировать от женщины к женщине, "эффективное количество" прогестогена, которое следует вводить, может изменяться. Поэтому невозможно установить точное "эффективное количество"; однако ввиду представленного материала, квалифицированный практикующий врач сможет определить подходящее "эффективное количество" в любом индивидуальном случае.

Используемый в описании термин "введение в очаг поражения" означает введение в патологическую область или в пределы патологической области. Введение осуществляют инъекцией в очаг поражения и/или инстилляцией в уже существующую полость, такую как эндометриома. Что касается лечения эндометриоза, представленного в описании, введение в очаг поражения относится к лечению в пределах эндометриоидной ткани или кисты, образованной такой тканью, такому как инъекция в кисту. "Введение в очаг поражения" также включает в себя введение в ткань в такой тесной близости к эндометриоидной ткани, что прогестоген действует непосредственно на эндометриоидную ткань, но не включает введение в ткань, удаленную от эндометриоидной ткани так, что прогестоген оказывает действие на эндометриоидную ткань через большой круг кровообращения. Введение или доставка в очаг поражения включает в себя трансвагинальное введение, введение эндоскопом или открытое хирургическое введение, включающее в себя введение при лапаротомии, не ограничиваясь упомянутым способом.

Используемый термин "трансвагинальное введение" подразумевает все процедуры, включающие доставку лекарственного средства, осуществляемые через влагалище, включая интравагинальную доставку и трансвагинальную сонографию (ультрасонографию через влагалище).

Используемый термин "субъект" включает любое млекопитающее, обычно самку млекопитающего, включая человека, для которого предполагают лечение. Термин субъекты также имеет отношение к пациентам.

Используемое выражение "приготовленный для однократного введения дозировки" означает, что композицию можно непосредственно вводить без дальнейшей модификации, такой как разведение.

Используемый термин "комбинация" имеет отношение к любой ассоциации между двумя или более наименованиями.

Используемый термин "композиция" имеет отношение к любой смеси. Композиция может быть раствором, суспензией, жидкостью, порошком, пастой, их водной, неводной или любой комбинацией.

Используемый термин "жидкость" имеет отношение к любой композиции, которая может течь. Так, жидкости охватывают композиции, которые представляют собой полутвердые вещества, пасты, растворы, водные смеси, гели, лосьоны, кремы и другие такие композиции.

Используемый термин "набор" представляет собой упакованное соединение, возможно включающий инструкции для применения соединения и/или других реагентов или компонентов для такого применения.

Лекарственные средства.

Лекарственное средство, подходящее для применения в способах, содержит прогестоген в качестве активного ингредиента. Обычно оно содержит прогестоген в виде единственного активного ингредиента.

Содержание прогестогена в лекарственном средстве является таким, которое обеспечивает эффективное количество прогестогена в массе лекарственного средства, которое подходит для введения в очаг поражения; например, концентрация прогестогена 1-50% мас./об., например 5-25%, например приблизительно 5-20%, такая как 10% мас./об. Прогестоген следует измельчать до размера частиц, подходящего для введения в очаг поражения с помощью инъекции. Если прогестоген должен быть введен в виде лекарственного средства, в котором он представляет собой раствор или суспензию, прогестоген желательно микронизировать, например измельчить, до такой степени, чтобы 99 мас. % имели размер частиц менее 10 мкм и 75 мас.% имели размер частиц менее 5 мкм. Микронизированные частицы могут быть любого подходящего размера, включая более 10 мкм, и могут быть вплоть до размера частиц 100 мкм.

Прогестоген, например, может представлять собой одно или более веществ из прогестерона, дезогестрела, этоногестрела, гестодена, левоноргестрела, медроксипрогестерона, норэтистерона, норгестимата и норгестрела. Количество прогестогена, вводимое на очаг поражения, обычно является эквивалентным по активности 0,2-5 г прогестерона, такого как 1-2 г прогестерона.

Подходящие наполнители хорошо известны и, без ограничения, включают водные (или смешиваемые с водой) или неводные растворители. Типичное лекарственное средство в виде водного раствора готовят смешиванием растворителей, растворением оставшихся наполнителей и прогестогена в смеси растворителей, стерилизацией, фильтрованием полученного раствора и заполнением в стерильные контейнеры.

Существующие инъецируемые препараты прогестогена, такие как прогестерон, представляют собой препараты на масляной основе и их нельзя вводить в ткань репродуктивных путей. Препараты, представляемые в изобретении, не являются препаратами на масляной основе, так что их применение не приводит к воспалительному процессу, ассоциированному с масляными препаратами. Также изобретение включает препараты, которые содержат суспензии микрочастиц, которые повышают локальные концентрации лекарственного средства в ткани.

Растворители для лекарственных средств включают воду, C2-6-алканолы, диолы и полиолы, например, такие как пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль, не ограничиваясь названными растворителями. Наполнители включают усилители растворимости, которые могут включать алканолы, диолы и полиолы, упомянутые выше; буферы, такие как ацетатные, цитратные и фосфатные комбинации кислота/соль; увлажняющие средства (поверхностно-активные вещества), такие как соли четвертичного аммония, простые полиоксиэтиленовые эфиры, такие как октоксинолы, полисорбаты, эфиры полиоксиэтилинированного сорбитана и другие анионные, неанионные и катионные поверхностно-активные вещества; хелатирующие средства, такие как эдетат динатрия и другие эдетаты;

антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и ее соли и простые эфиры, ВНА, ВНТ, сульфиты и бисульфиты; токоферол и его простые эфиры; противомикробные средства, такие как хлорбутанол, парабены и их соли и простые эфиры, тимерозал, хлорид бензетония, хлорид бензалкония, не ограничиваясь перечисленным; тонизирующие средства, такие как электролиты, например хлорид натрия, и моно- и дисахариды, например, такие как декстроза.

Лекарственные средства, включая водные лекарственные средства, также могут содержать средства, увеличивающие вязкость, и суспендирующие средства, такие как гидрофильные коллоиды, например декстран, желатин, гидроксиэтиленцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт и повидон, и ионные гидрофильные коллоиды, такие как натрий-карбоксиметилцеллюлоза. Неводные лекарственные средства могут полностью растворять прогестоген; но если они не растворяют, они также могут включать в себя средства, увеличивающие вязкость, и суспендирующие средства. Кроме того, руководство, касающееся подходящих наполнителей и их прописей, известно специалистам в данной области (см., например, стандартные фармацевтические ссылки, такие как "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, A. Gennaro, ed., Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, USA).

Типичное суспензионное лекарственное средство, например, такое как водная суспензия, готовят смешиванием растворителей, растворением оставшихся наполнителей в смеси растворителей, стерилизацией полученного раствора (такой как стерильная фильтрация), добавлением заранее простирилизованного прогестогена, измельчением и/или перемешиванием полученной суспензии до однородности, стерилизацией суспензии (такой как нагревание или фильтрование), фильтрованием, если необходимо, и заполнением в стерильные контейнеры, обычно объемом между 1 и 10 мл. Лекарственное средство можно готовить для прямого (простое дозирование) введения или можно готовить для разведения в носителе перед введением.

Хотя любой прогестоген, содержащийся в лекарственном средстве, подходящем для введения в участок поражения, можно применять в способах согласно изобретению, специальные лекарственные средства представляют в изобретении. Названные лекарственные средства готовят в виде суспензий, обычно микронизированных суспензий, содержащих прогестоген в такой концентрации, чтобы доставить приблизительно 0,2-5 г прогестерона, такой как 1-2 г прогестерона на дозировку в участке поражения при концентрации 1-50% мас./об. Показательное суспензионное лекарственное средство, представляемое в изобретении, описывают в примере 1, ниже.

Лекарственные средства могут быть упакованы в виде изделий производства, содержащих упаковочный материал, лекарственное средство данного изобретения, приготовленное для простого введения дозировки для введения в очаг поражения, для лечения эндометриоза и этикетку, в которой указывают, что лекарство является средством для лечения эндометриоза посредством введения его в участок поражения.

Обеспечивают комплектами лекарственного средства и одной или более игл. Также представляют набор для практического применения способов. Наборы содержат один или более контейнеров, таких как герметически закрытые ампулы, содержащие достаточное количество лекарственной композиции для простого введения дозировки, и одну или более игл, таких как иглы 20 калибра, подходящие для инъекции в участок поражения для лечения эндометриоза. Препарат может быть, например, в контейнере, таком как ампула или виал. Набор может содержать отдельный шприц и иглу или предварительно заполненные. Набор также может содержать стерильную воду для разведения препарата, когда требуется в зависимости от размера поражения, а также от других параметров.

Способы лечения.

В способе лечения эндометриоза, представленном в изобретении, применяют введение в очаг поражения прогестогена, приготовленного в виде лекарственного средства, в частности препарата на немасляной основе. Введение осуществляют инъекцией в эндометриоидную ткань или в кисту, образованную такой тканью; или в ткань, непосредственно окружающую эндометриоидную ткань, в такой близости, что прогестоген оказывает действие прямо на эндометриоидную ткань.

Обычно ткань исследуют, например, при лапароскопии или ультразвуковом сканировании, а прогестоген вводят инъекцией в очаг поражения (в кисту), например, при прямой визуализации под ультразвуковым контролем или с помощью любых других подходящих способов. Можно применять подходящее количество прогестогена, выраженное в единицах прогестерона, приблизительно 1-2 г на очаг поражения/кисту. Точное количество обычно определяют от случая к случаю в зависимости от параметров, -5таких как величина образования эндометриоидной ткани, способа введения и количества и времени интервалов между курсами лечения. Для других прогестогенов количество должно быть эквивалентно тому количеству прогестогена, которое, при необходимости, может быть испытано in vitro и/или in vivo. Прогестерон может быть исследован согласно различным фармакопеям, подобным USP/NF/BP/IP и так далее, которые применяют в разных странах.

Как упоминали, в способах изобретения применяют внутриочаговую доставку лекарственных средств в очаг поражения. Внутриочаговая доставка включает, например, трансвагинальное введение, введение при эндоскопии или открытое хирургическое введение, включая путем лапаротомии. Доставку можно производить, например, иглой или с помощью подобного игле приспособления посредством инъекции или подобным инъецируемым устройством или устройством типа шприца, которое может быть доставлено в патологический очаг, например, трансвагинально, при эндоскопии или открытым хирургическим введением при лапаротомии.

На практике, способы доставки можно объединять с аспирацией содержимого очага поражения.

Например, доставка включает в себя интравагинальную и трансвагинальную доставку. Для интравагинальной/трансвагинальной доставки можно использовать ультразвуковой датчик, чтобы направлять доставку иглы из влагалища в патологические участки, такие как эндометриомы и маточно-крестцовые узлы. При ультразвуковом контроле введения кончик иглы помещают в очаг поражения, содержимое патологического очага аспирируют, если необходимо, и препарат вводят в патологический участок.

Система доставки.

В типичной системе доставки иглу от 17 до 20 калибра можно использовать для инъекции лекарственного средства. Такую систему можно применять для внутриочаговой доставки, включающей в себя трансвагинальное введение, введение эндоскопом или открытое хирургическое введение при лапаротомии, не ограничиваясь приведенными способами. Для лечения эндометриомы иглы калибра от 17 до используют под ультразвуковым контролем для аспирации густого содержимого из патологического очага и доставки препарата. Длина используемой иглы зависит от глубины очага поражения. Можно использовать предварительно заполненные шприцы и другие системы введения, которые устраняют необходимость перезарядки лекарственным средством.

Следующие примеры включены только для иллюстрации изобретения, и они не предназначены для ограничения сферы действия изобретения.

Производство суспензионного лекарственного средства, содержащего прогестерон.

В асептических условиях и приблизительно при 22°C полиэтиленгликоль 400 (100 мл) растворяли в воде при перемешивании. К полученному раствору добавляли по порядку и при перемешивании 10 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы, 0,1 г метилпарабена, 0,1 г пропилпарабена и 1 мл полисорбата 80 (твин 80). Добавляли микронизированный прогестерон (40 г, стерильный) и смесь перемешивали до тех пор, пока не была получена однородная суспензия. Суспензию стерилизовали автоклавированием, затем фильтровали, чтобы обеспечить однородную суспензию, и аликвоты вносили в ампулы, которые герметически закрывали при асептических условиях. Конечный препарат представлял собой белую суспензию, содержащую 100 мг/мл прогестерона, имеющую pH между 4 и 7,5 и вязкость 53-60 сП, которую можно легко ввести через стандартную иглу от 17 до 20 калибра. Суспензия была однородной и стабильной при хранении без какого-либо образования осадка.

Молодая женщина с подтвержденным эндометриозом 4 степени и имеющая в анамнезе две операции на тазовых органах, которые привели к рецидивирующей двусторонней эндометриоме яичников, бесплодию и сильным болям в малом тазу.

Женщина в возрасте 28 лет жаловалась на сильные боли в малом тазу, дисменорею и у нее наблюдали бесплодие в течение трех лет. Годом ранее пациентке была произведена лапароскопия для устранения подобных жалоб. Эндометриоз 4 степени, двустороннюю эндометриому яичников от 5 до 6 см, облитерирующий POD, спайки вокруг труб и около яичников наблюдали и лечили в тот период. Из-за устойчивости патологических изменений больная принимала пероральный препарат даназола 800 мг в день в течение четырех месяцев. За указанным лечением следовала реконструктивная операция на органах малого таза через шесть месяцев после лапароскопии. Были проведены лапаротомия, двухстороннее удаление кист яичников и пересечение спаек. Пациентке проводили несколько циклов стимуляции овуляции и лечение бесплодия после хирургической операции без какого-либо успеха.

Симптомы у пациентки рецидивировали. Объективное обследование с последующим ультразвуковым сканированием подтвердило наличие рецидивирующих эндометриоидных кист, 4 см в правом и 5 см в левом яичнике.

Под ультразвуковым контролем отсасывали содержимое кист иглой 18 калибра. Аспирировали 25 см3 жидкости шоколадного цвета. Промывали физиологическим раствором и 2 г прогестерона в суспензии примера 1 вводили малыми дозами в каждую кисту. Осуществляли регулярный контроль за показателями боли (визуальный аналог) у пациентки, проводили прямое анкетирование и ультразвуковое исследование. В конце 12 недели оба яичника были нормальными по данным ультразвукового исследования, а у пациентки прекратились боли. Пациентка перенесла 2 цикла суперовуляции и IUI. Она забеременела во время второго цикла лечения и беременность развивалась.

Женщина в возрасте 41 года с клинически проявляющимся эндометриозом 4 степени и маточнокрестцовыми аденомиоидным узелковым образованием.

У нерожавшей женщины в возрасте 41 года несколькими годами ранее диагностировали эндометриоз. Пациентке была сделана лапаротомия в 1990 году, при которой был установлен эндометриоз 4 степени. В то время ей была произведена реконструктивная операция на тазовых органах. Впоследствии пациентка предпринимала повторные попытки консервативного лечения пероральными противозачаточными средствами, даназолом и депонированными аналогами GNRH. Ей также была проведена неудачная попытка IVF (оплодотворение в пробирке). Пациентка обратилась с просьбой о проведении гистерэктомии, так как качество ее жизни ухудшилось вследствие сильной тазовой и ректальной боли.

Объективное обследование и ультразвуковое сканирование выявили, что у пациентки имеется правосторонняя эндометриома яичника, фиксированная матка, болезненный левый яичник и маточнокрестцовые узелковые образования. Под ультразвуковым контролем была произведена трансвагинальная аспирация эндометриомы. 2 г прогестерона в суспензии примера 1 вводили малыми дозами в эндометриому и впрыскивали в аденомиоидный узел. Пациентка сообщила о положительной динамике относительно боли в малом тазу в течение 10 дней. При последующих контрольных визитах в течение следующих 15 месяцев не было никаких рецидивов симптомов. Качество жизни пациентки относительно дисменореи, диспареунии и тазовой боли значительно улучшилось и пациентка не нуждалась в каком-либо инвазивном хирургическом вмешательстве.

Женщина в возрасте 37 лет с эндометриозом яичника, мочевого пузыря и рубцовым эндометриозом.

В 1987 году рожавшей женщине в возрасте 37 лет было сделано низкое кесарево сечение по акушерским показаниям. В 1995 году у пациентки было обнаружено объемное образование в рубце. Очаг поражения иссекли и подтвердили, что имеется рубцовый эндометриоз. Впоследствии в 2000 году у пациентки появились хронические тазовые боли и мочевые симптомы. При объективном обследовании, ультрасонографии и цистоскопии выявили эндометриому правого яичника и эндометриоидные узелковые образования в стенке мочевого пузыря близко к рубцу.

Осуществили аспирацию эндометриомы и внутрипузырную инстилляцию 1 г прогестерона. Производили цистоскопию и 1 г прогестерона вводили малыми дозами в каждый из узелков в мочевом пузыре.

При контроле в течение 12 месяцев у пациентки отсутствовали симптомы. Качество жизни относительно тазовой боли и мочевых симптомов было хорошим. Была предотвращена обширная операция на тазовых органах, т.е. абдоминальная гистерэктомия, двусторонняя салпинго-овариэктомия, иссечение и реконструкция стенки мочевого пузыря.

Женщина в возрасте 43 лет, в околоклимактерическом периоде, с эндометриомой, аденомиозом матки и тазовой болью.

В сентябре 2001 г. рожавшая женщина в возрасте 43 лет имела жалобы на сильные тазовые боли, боли слева внизу живота и сильную дисменорею. Регулярный прием аналгетиков и спазмолитических средств не ослаблял боль. При обследовании и ультрасонографии выявили аденомиоидную матку и эндометриому левого яичника. Пациентке советовали сделать обширную абдоминальную гистерэктомию, но она просила провести консервативное лечение и хотела избежать хирургической операции и утраты яичников.

Пациентке произвели трансвагинальную аспирацию эндометриомы и 2 г прогестерона в суспензии примера 1 вводили малыми дозами в полость. За этим следовало интравагинальное введение микронизированного прогестерона в течение 8 недель. Пациентка сохранила яичники, у нее не было симптомов приблизительно в течение 2 лет.

Так как модификации станут очевидными специалистам в данной области, полагают, что данное изобретение ограничено только сферой действия прилагаемой формулы изобретения.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение прогестогена для изготовления лекарственного средства для лечения эндометриоза, где лекарственное средство вводят в очаг поражения, используя иглу калибра 17-20, причем лекарственное средство включает прогестоген в качестве активного ингредиента, где лекарственное средство составляют в виде суспензии на немасляной основе, имеющей pH от 4 до 7,5, которая содержит микронизированный прогестоген с размером частиц более 10 мкм и имеет вязкость 53-60 сП, лекарственное средство, кроме того, составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестогена на очаг поражения в виде однократной дозы и прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, гестодена и норгестимата.

2. Применение по п.1, где указанный прогестоген представляет собой прогестерон.

единственным активным ингредиентом.

4. Применение по п.1, где доставку в очаг поражения осуществляют трансвагинально.

5. Применение по п.1, где доставку в очаг поражения осуществляют эндоскопически или посредством открытого хирургического введения.

6. Применение по п.5, где доставку в очаг поражения осуществляют путем лапаратомии.

7. Применение по п.1, где эндометриоз представляет собой эндометриоз наружный, эндометриому, аденомиоз, аденомиомы, аденомиоидные узелковые образования маточно-крестцовых связок или эндометриоидные узелковые образования с другой локализацией помимо маточно-крестцовых связок или их комбинации.

8. Применение по п.1, где доставка в очаг поражения является интравагинальной или трансвагинальной.

9. Применение по п.1, где до введения лекарственного средства содержимое очага поражения аспирируют.

10. Применение по п.1, где доставку контролируют прямой визуализацией или визуализацией с помощью ультразвукового сканирования.

11. Лекарственное средство для лечения эндометриоза, которое включает суспензию на немасляной основе, имеющей pH от 4 до 7,5, которая имеет вязкость 53-60 сП и составлена для доставки в очаг поражения иглой калибра 17-20; лекарственное средство содержит прогестоген в качестве активного агента, где прогестоген представлен в микронизированной форме с размером частиц более 10 мкм, и составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестогена на очаг поражения в виде дозы для введения в очаг поражения для лечения эндометриоза, где прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, гестодена и норгестимата.

12. Лекарственное средство по п.11, в котором прогестоген представляет собой прогестерон.

13. Лекарственное средство по п.11 или 12, где прогестоген микронизирован до размера частиц менее или равного 100 мкм.

14. Лекарственное средство по любому одному из пп.11-13, в котором концентрация прогестогена составляет 1-50% мас./об. лекарственного средства.

15. Лекарственное средство по любому одному из пп.11-14, где прогестоген имеет размер частиц менее или равный 100 мкм и является единственным активным ингредиентом.

16. Комбинация, содержащая лекарственное средство по любому одному из пп.11-15 и иглу.

17. Набор, содержащий комбинацию по п.16 и инструкции по введению лекарственного средства в очаг поражения.

18. Набор по п.17, в котором лекарственное средство находится в герметически закрытом контейнере для однократного введения дозы.

19. Изделие, включающее упаковочный материал, лекарственное средство по любому одному из пп.11-15, приготовленное для однократного введения дозировки в очаг поражения для лечения эндометриоза, и этикетку, в которой указывают, что лекарственное средство предназначено для лечения эндометриоза посредством введения в очаг поражения.

20. Применение прогестогена для изготовления лекарственного средства для лечения фиброза, где лекарственное средство вводят в очаг поражения, используя иглу калибра 17-20, причем лекарственное средство включает прогестоген в качестве активного ингредиента, где лекарственное средство составлено в виде суспензии на немасляной основе, имеющей pH от 4 до 7,5, которая содержит микронизированный прогестоген с размером частиц более 10 мкм и имеет вязкость 53-60 сП, и где лекарственное средство, кроме того, составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестогена на очаг поражения в виде однократной дозы; прогестоген выбран из группы, состоящей из прогестерона, гестодена и норгестимата.

21. Применение по п.20, где доставку в очаг поражения осуществляют трансвагинально.

22. Применение по п.20, где доставку в очаг поражения осуществляют эндоскопически или посредством открытого хирургического введения.

23. Применение по п.22, где доставку в очаг поражения осуществляют путем лапаратомии.

24. Лекарственное средство для лечения эндометриоза, которое включает суспензию на немасляной основе, имеющую pH от 4 до 7,5, которая имеет вязкость 53-60 сП и составлена для доставки в очаг поражения иглой калибром 17-20, лекарственное средство содержит прогестерон в качестве активного агента, где прогестерон представлен в микронизированной форме с размером частиц более чем 10 мкм, и составлено для доставки от 0,2 до 5 г прогестерона на очаг поражения в виде однократной дозы для введения в очаг поражения для лечения эндометриоза.



Похожие работы:

«Евгений Сошкин Черное солнце, украденный город (О единстве двух мандельштамовских лейтмотивов) 1. Самый приметный лейтмотив сборника Tristia, став­ ший одной из эмблем творчества Мандельштама, можно обозначить как ‘аномальное солнце’. Относящиеся к нему об­ разы многократно появляются также и в сохранившихся фраг­ ментах доклада Скрябин и христианство (= Пушкин и Скря­ бин, 1916—1917). Инвариантный символ черного или ночного солнца, похорон солнца, солнца­сердца и пр. имеет обширную генеалогию,...»

«Утвержден Приказом Государственного комитета Российской Федерации по печати от 7 апреля 1997 г. N 39 Дата введения августа 1997 года СТАНДАРТ ОТРАСЛИ ИЗДАНИЯ. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОСТ 29.130-97 ПРЕДИСЛОВИЕ 1. Разработан Российской книжной палатой Комитета Российской Федерации по печати. Принят и введен в действие Государственным комитетом Российской Федерации по печати Приказом N 39 от 07.04.1997. 2. Введен впервые. ВВЕДЕНИЕ Установленные в стандарте термины расположены в систематическом...»

«Глава 1 Современное состояние окружающей среды 1-1 САХА ЛИН ЭНЕРДЖИ • ОЦЕНКА ВОЗ ДЕЙСТВИЯ НА ОКРУЖАЮЩУЮ СРЕДУ Том 2 Глава 1 Современное состояние окружающей среды 1.1 ОБЛАСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Охотское море является крупным водным бассейном на западной границе Тихого океана. Протяженность моря с юго-запада на северо-восток примерно – 2 500 км, ширина – около 1 500 км. Площадь равна примерно 1,5 млн км2, средняя глубина – 821 м, максимальная глубина – 3 520 м. Данные показатели делают Охотское море...»

«Открытое акционерное общество ПермГРЭСтеплоавтоматика ИНН5914018289 _ Введение Обязанность эмитента осуществлять раскрытие информации в форме ежеквартального отчета в порядке, предусмотренном Положением О раскрытии информации эмитентами эмиссионных ценных бумаг, утвержденным Приказом ФСФР РФ от 10.10.2006г. №06-117/пз-н (в ред. приказов ФСФР РФ от 14.12.2006 № 06пз-н, от 12.04.2007 г. № 07-44/пз-н), возникла в результате регистрации проспекта ценных бумаг в Региональном отделении Федеральной...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №18 НГО Рассмотрено Согласовано Утверждаю на заседании МС/ШМО Директор МБОУ СОШ Зам. директора по УВР:. №18: Фомина И.В. Протокол №_ от _ _2013 г. от _ _2013 г. от _ _2013 г. Литература 9 -А класс на 2013-2014 учебный год составитель: Бирк Т.Н., учитель русского языка и литературы, 2 квалификационная категория НГО, 2013 г. Пояснительная записка. Статус документа Настоящая программа по литературе для 9...»

«012649 Настоящее изобретение относится к соединениям, которые модулируют активность хемокиновых рецепторов, таких как CCR2 и CCR5. В некоторых вариантах осуществления соединения настоящего изобретения модулируют как CCR2, так и CCR5. Соединения могут быть полезны, например, для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией или активностью хемокинового рецептора. Миграция и транспорт лейкоцитов из кровеносных сосудов в пораженные заболеванием ткани вовлекаются в инициацию нормальных...»

«ГАЗЕТА ЧАСТНЫХ ОБЪЯВЛЕНИЙ ЧАСТНЫЕ ОБЪЯВЛЕНИЯ ПО ТЕЛЕФОНУ 45-67-67 круглосуточно №57(1227) Рекламно-информационное издание ООО Пронто-НН (с 20.00 до 8.00 автоответчик) Выходит с 12 декабря1994 г.2 разав неделю по понедельниками четвергам 30 июля 2012 г.. 2 ИЗ РУК В РУКИ №57(1227) 30 июля 2012 г. ПРИЛОЖЕНИЯ Бизнес-Регион - региональное рекламное приложение (по четвергам) · · · · · · · Коммерческий автотранспорт НЕДВИЖИМОСТЬ 410 Малые коммерческие автомобили · · · · · · · · Квартиры и комнаты....»

«Глава 4 Что такое лидерские качества 130 Часть II. Глубокий анализ собственных качеств Инструменты самосознания Знать других — просветление; Знать себя — настоящая мудрость. Управлять другими — сила; Управлять собой — могущество. Лао Цзы Лао Цзы жил тысячи лет назад, однако его мудрые советы не потеряли своей актуальности и в наши дни. Знать себя — это настоящая мудрость. В данной главе представлено описание пятиэтапного процесса, цель которого — углубить знания лидера о собственных качествах....»

«ПОД НЕБОМ ЕДИНЫМ ЛИТЕРАТУРНЫЙ АЛЬМАНАХ МИРОВОЙ РУССКОЯЗЫЧНОЙ ДИАСПОРЫ 5/2011 Санкт-Петербург 2011 Работа международной творческой группы Тайвас и проекта Под небом единым осуществляется при поддержке: Посольства России в Финляндии; партии Центр (Suomen Keskusta r. p.) (Финляндия); Центра современной литературы и книги (Россия, Санкт-Петербург); Всемирного клуба петербуржцев; Санкт-Петербургского Дома писателей. Руководитель проекта Под небом единым Елена Лапина-Балк Шеф-редактор Александр...»

«RU 2 493 830 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК A61K 9/20 (2006.01) A61K 9/14 (2006.01) A61K 9/22 (2006.01) A61K 31/137 (2006.01) A61K 31/485 (2006.01) A61K 47/34 (2006.01) A61K 47/38 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ A61J 3/00 (2006.01) A61P 25/04 (2006.01) (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21)(22) Заявка: 2010135200/15, 23.01.2009 (72) Автор(ы): ЯН Эжен Мари Жозеф (BE), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: КЕКЕН Филип Рене Ирена (BE),...»

«НАЦИОНАЛЬНЫЙ КАЛЕНДАРЬ ВЫСТАВОК (ЯРМАРОК), ОРГАНИЗУЕМЫХ В РЕСПУБЛИКЕ БЕЛАРУСЬ В 2012 ГОДУ I. МЕЖДУНАРОДНЫЕ ВЫСТАВКИ (ЯРМАРКИ). Название № Контактный выставочного Тематика Дата проведения Место проведения Организатор п/п телефон мероприятия ОБУВЬ. КОЖА. Мужская, женская и АКСЕССУАРЫ. детская обувь, 4-я международная домашняя обувь и специализированн обувь для отдыха, г. Минск, ООО 290 80 37, 1 31.01 - 02.02 ая выставка спортивная обувь, ул. Я. Купалы, 27 Эксполист 290 резиновая и валяная обувь,...»

«RU 2 444 568 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК C12N 1/21 (2006.01) C12P 13/04 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21)(22) Заявка: 2008150638/10, 22.12.2008 (72) Автор(ы): Смирнов Сергей Васильевич (RU), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Самсонова Наталья Николаевна (RU), 22.12.2008 Котлярова Вероника Александровна (RU), Рушкевич Наталия Юрьевна (RU), Приоритет(ы): Безнощенко Ольга Сергеевна (RU), (66)...»

«ОТДЕЛ МОДЕЛИРОВАНИЯ УСЛОВИЙ ЭКСПЛУАТАЦИИ ЗЕМЕЛЬНЫХ И ВОДНЫХ РЕСУРСОВ РОЛЬ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНФОРМАЦИИ В УПРАВЛЕНИИ ТРАНСГРАНИЧНЫМИ ВОДНЫМИ РЕСУРСАМИ Сусанна Нильссон Апрель 2003 TRITA-LWR LIC: 2012 ISSN 1650-8629 ISRN KTH/LWR/LIC 2012-SE ISBN 91-7283-484-6 Сузанна Нилльсон TRITA LWR LIC 2012 РЕЗЮМЕ Управление водоемами в соответствии с их речными бассейнами становится все более распространенным по мере того, как концепция Комплексного Управления Водными Ресурсами (КУВР) признается все шире и...»

«Мистер Икс //Домино, Эксмо, Москва, 2006 ISBN: 5-699-17587-3 FB2: Paco, 21.07.2007, version 1.1 UUID: c2f85efe-896f-102a-94d5-07de47c81719 PDF: fb2pdf-j.20111230, 13.01.2012 Питер Страуб Мистер Икс 35-летний нью-йоркский программист Нэд Данстен с детства подвержен странным припадкам: каждый день рождения он проваливается в какую-то иную реальность, видит страшного человека в черном, некоего Мистера Икса, и наблюдает убийства, которые этот человек совершает Дальше – больше. Сны начинают...»

«С. Л. Яворская ШУМАЕВСКИЙ КРЕСТ И КАЛЬВАРИЯ ЦАРЯ АЛЕКСЕЯ МИХАЙЛОВИЧА Шумаевский Крест представлял собой пластический ансамбль, состоявший из сотен разномасштабных резных и литых рельефов и скульптур. В центре ансамбля было установлено Распятие с предстоящими на фоне Иерусалима, слева и справа — архангелы с рипидами и евангелисты. Перед Распятием — трехчастное сооружение, символизировавшее храм Гроба Господня, — своеобразная аван-композиция, предварявшая рассмотрение ансамбля. По сторонам...»

«ОРГАНИЗАЦИЯ A ОБЪЕДИНЕННЫХ НАЦИЙ ГЕНЕРАЛЬНАЯ АССАМБЛЕЯ Distr. GENERAL A/HRC/WG.6/6/CIV/1 3 September 2009 RUSSIAN Original: FRENCH СОВЕТ ПО ПРАВАМ ЧЕЛОВЕКА Рабочая группа по универсальному периодическому обзору Шестая сессия Женева, 30 ноября - 11 декабря 2009 года НАЦИОНАЛЬНЫЙ ДОКЛАД, ПРЕДСТАВЛЕННЫЙ В СООТВЕТСТВИИ С ПУНКТОМ 15 А) ПРИЛОЖЕНИЯ К РЕЗОЛЮЦИИ 5/ СОВЕТА ПО ПРАВАМ ЧЕЛОВЕКА Кот-д'Ивуар Настоящий документ до передачи в службы письменного перевода не редактировался. GE.09-15226 (R)...»

«ПРОТОКОЛ №13 ЗАСЕДАНИЯ РУКОВОДЯЩЕГО СОВЕТА ЕВРОПЕЙСКОГО УЧЕБНОГО ИНСТИТУТА Москва, 18 апреля 2011 ПОВЕСТКА ДНЯ Сообщение Председателя Комитета по процедуре отбора 3-его 1. заместителя директора ЕУИ от ЕС о результатах деятельности Комитета. Обсуждение подготовленных Комитетом предложений. Докладчик: Академик РАН, ректор МГИМО А.В. Торкунов Обмен мнениями с отобранным кандидатом на замещение 2. должности 3-его заместителя директора ЕУИ от ЕС О наборе и приемной кампании ЕУИ на 2011-2012 уч. год...»

«УТВЕРЖДАЮ Генеральный директор ООО АПЭКС ГРУП _ Запорожец Г.Г. ОТЧЕТ №XXX -09.2010 об оценке рыночной стоимости оборудования – передвижной бетоносмесительной установки PB 38FAJ3 Местонахождение объекта оценки: МО, г. Одинцово, ******** По состоянию на 13 сентября 2010 года. ЗАКАЗЧИК: ООО ******** ИСПОЛНИТЕЛЬ: ООО АПЭКС ГРУП Москва 2010 © APEX GROUP СОДЕРЖАНИЕ СОДЕРЖАНИЕ 1. ОСНОВНЫЕ ФАКТЫ И ВЫВОДЫ Общая информация, идентифицирующая объект оценки 1.1. Результаты оценки рыночной стоимости,...»

«Беляева Н.Б. Это было так УДК 929.5 ББК 63.2 Б 44 Беляева Н.Б. Б 44 Это было так / Н.Б. Беляева. – М.: ЗАО “Издательство ИКАР”, 2011. – 276 с. ISBN 978-5-7974-0282-4 УДК 929.5 ББК 63.2 © Н.Б. Беляева, 2011 © ЗАО “Издательство ИКАР”, оригинал-макет, 2011 Подписано в печать 02.11.2011 Формат 70х100/16. Гарнитура Century Schoolbook. Бумага офсетная. Печать офсетная. Объем 22,5 усл. печ. л. Тираж 500 экз. Заказ № 110. Отпечатано в ЗАО Издательство ИКАР. Москва, ул. Академика Волгина, д. 6. Тел.:...»

«15/2010-17362(1) АРБИТРАЖНЫЙ СУД АСТРАХАНСКОЙ ОБЛАСТИ 414014, г. Астрахань, пр. Губернатора Анатолия Гужвина, д. 6 Тел/факс (8512) 48-23-23, E-mail: info@astrahan.arbitr.ru http://astrahan.arbitr.ru Именем Российской Федерации Р ЕШ Е Н И Е г. Астрахань Дело №А06-7413/2009 04 мая 2010 года Резолютивная часть решения объявлена 26 апреля 2010 года. Решение в полном объеме изготовлено 04 мая 2010 года. Арбитражный суд Астраханской области в составе: Председательствующего судьи Блажнова Д.Н., судей...»






 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.