WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

015922 B1

Евразийское

(19) (11) (13)

патентное

ведомство

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ

(12)

(51) Int. Cl. A61K 31/436 (2006.01) (45) Дата публикации и выдачи патента A61K 35/00 (2006.01) 2011.12.30 (21) Номер заявки 200801309 (22) Дата подачи заявки 2006.11.14

ВВЕДЕНИЕ ИНГИБИТОРА mTOR ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ СО

(54)

ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛЬЮ

(56) US-A1-2006/ (31) 60/736, WO-A2-2006/ (32) 2005.11. US-А1-2005/ (33) US US-А1-2007/ (43) 2008.10.30 WO-А1-2002/ (86) PCT/US2006/ (87) WO 2007/059106 2007.05. (71)(73) Заявитель и патентовладелец:

АРИАД ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК.

(US) (72) Изобретатель:

Бедроужн Кэмилл Л. (US) (74) B Представитель:

Медведев В.Н. (RU) Данное изобретение относится к способу лечения рака, включающему введение АР23573 в (57) суточной дозе 2-80 мг в течение пяти последовательных дней с последующими двумя днями без введения АР23573, проводимое в течение двух или более последовательных недель. В одном из вариантов осуществления изобретения введение АР23573 делят на 2 или более порций в день. Предпочтительно АР23573 вводят перорально. Способ по изобретению может дополнительно включать введение дополнительных 2-300 мг АР23573 1 раз в неделю. В соответствии с изобретением рак может представлять собой саркому, лимфому или лейкоз или рак мочевого пузыря, ободочной кишки, мозга, молочной железы, головы и шеи, эндометрия, легких, яичников, поджелудочной железы или предстательной железы. АР23573 можно вводить B в качестве монотерапии, или его можно вводить в координации с введением одного или более других лекарственных средств для лечения рака или для облегчения воздействий рака или любого из лекарственных средств, вводимых пациенту. Изобретение представляет новый способ лечения различных типов рака и других заболеваний с целью обеспечения желаемого терапевтического "окна" для достижения клинической выгоды без внесения неприемлемого уровня побочных эффектов.

Область техники Настоящее изобретение относится к введению ингибитора mTOR (мишени рапамицина млекопитающих) нуждающемуся в нем пациенту, в частности больному раком.





Предпосылки изобретения В настоящее время производится оценка нескольких ингибиторов mTOR в качестве единственных средств или в различных комбинациях для лечения разнообразных форм рака. Ингибиторы mTOR включают аналоги рапамицина, АР23573 (ARIAD Pharmaceuticals, Inc.), эверолимус (Novartis) и темсиролимус (Wyeth). Другие ингибиторы mTOR, наряду с другими, включают сиролимус (рапамицин) и дополнительные аналоги, АВТ-578 и биолимус. Хотя все препараты АР23573, эверолимус и темсиролимус дали положительные результаты в исследованиях на людях, в качестве ограничивающей дозу токсичности были отмечены явления стоматита.

Эти явления стоматита ранее в некоторых случаях получили общее название "мукозит". Обзор патобиологии мукозита представлен в документе Stephem T. Sonis, Nature Rewiews|Cancer, vol. 4, 27- (April 2004). См. также Rubenstein et al., Mucositis: Perspectives and Clinical Practice Guidelines Supplemint to Cancer, vol. 100, No. 9, p. 2026-2046 (May 1, 2004). Однако в действительности эти явления стоматита обычно отличаются от классического мукозита, который часто сопровождает лучевую терапию и другие виды лечения рака, такие как виды цитотоксической химиотерапии. Тем не менее эти явления стоматита могут вызвать достаточно тяжелое болезненное состояние пациентов и стать причиной лимитирующей дозу токсичности для применения новых ингибиторов mTOR, что должны учитывать медицинские работники и в некоторых случаях осуществлять прерывание введения или снижение дозировки ингибитора mTOR, даже при том, что это может уменьшить терапевтический эффект терапии ингибитором mTOR.

Настоящее изобретение представляет новый подход к введению ингибитора mTOR, в частности, больным раком.

Разработка новых лекарственных средств включает применение, где возможно, обычной препаративной формы и методологий доставки и дозировки для достижения самых простых, наиболее удобных и эффективных форм продукта и схем дозировки.

Это важно для достижения коммерческих целей для нового лекарственного продукта и для оптимального выполнения пациентами назначенной схемы лечения. Часто особый интерес представляет пилюля, таблетка, капсула или другая пероральная лекарственная форма, которая предоставляет эффективную, биологически доступную форму лекарственного средства.

Ингибиторы mTOR представляют собой расширяющийся в последнее время класс лекарственных средств, используемых для лечения различных видов рака и других заболеваний. Они включают рапамицин (сиролимус), АР23573, СС1779 (темсиролимус), RAD001 (эверолимус), которые упомянуты выше, а также другие. Эти лекарственные средства обычно вводятся в различных дозировках и по различным схемам в виде таблеток или в виде внутривенных вливаний.

Однако в настоящее время было обнаружено, что обычные, простые схемы дозировки могут быть недостаточно оптимальными для ингибиторов mTOR. Конкретнее, вводимые ежедневно терапевтические дозы ингибитора mTOR, например перорально, обычно для лечения любого из разнообразных видов рака, связаны с развитием явлений стоматита у субпопуляции пациентов, получавших такое лечение, и более тяжелых явлений стоматита у субпопуляции этих пациентов. Однако уменьшение суточной дозы или выбор схем менее частого введения связаны с риском потери эффективности схемы лечения ингибитором mTOR.





Автором изобретения было обнаружено, что введение ингибитора mTOR, представляющего собой АР23573, в суточной дозе 2-80 мг в течение пяти последовательных дней с последующими двумя днями без введения АР23573, проводимое в течение двух или более последовательных недель, может обеспечить благоприятный компромисс между эффективностью и тяжестью стоматита. Это может обеспечить возможность введения более высоких суточных доз АР23573 и большее кумулятивное воздействие лекарственного средства, чем было бы возможно при схеме введения 7 д./нед., без ненужного увеличения риска стоматита, особенно риска более тяжелых степеней такого стоматита.

В одном из вариантов осуществления изобретения введение АР23573 делят на 2 или более порций в день.

Предпочтительно АР23573 вводят перорально.

Способ по изобретению может дополнительно включать введение дополнительных 2-300 мг АР23573 1 раз в неделю.

В соответствии с изобретением рак может представлять собой саркому, лимфому или лейкоз или рак мочевого пузыря, ободочной кишки, мозга, молочной железы, головы и шеи, эндометрия, легких, яичников, поджелудочной железы или предстательной железы.

АР23573 можно вводить в качестве монотерапии, или его можно вводить в координации с введением одного или более других лекарственных средств для лечения рака или для облегчения воздействий рака или любого из лекарственных средств, вводимых пациенту.

Когда АР23573 используется в качестве части комбинированной схемы, то дозировки каждого из -1компонентов комбинации вводятся в течение желаемого периода лечения. Компоненты комбинации вводятся в течение желаемого периода лечения. Компоненты комбинации можно вводить в одно и то же время; или в виде стандартной лекарственной формы, содержащей оба компонента, или в виде отдельных стандартных лекарственных форм; компоненты комбинации можно также вводить в разное время в течение периода лечения, или один компонент можно вводить в виде предварительного лечения для другого компонента.

Ингибитор mTOR можно вводить любым фармацевтически приемлемым путем, разнообразие которых известно для этого класса лекарственных средств. В настоящее время особый интерес представляет парентеральное и особенно пероральное введение.

Ингибиторы mTOR, которые представляют самый большой интерес в настоящее время, представляют собой аналоги рапамицина, в которых гидроксильная группа в положении 43 замещена, в частности те аналоги, которые в настоящее время проходят клиническую разработку для лечения рака, такие как АР23573, эверолимус и темсиролимус. Эти и другие ингибиторы mTOR более детально обсуждаются ниже.

Учитывая документированную активность ингибиторов mTOR против широкого разнообразия видов рака, описанная в настоящем документе терапия ингибитором mTOR должна соответственно представлять интерес по поводу широкого разнообразия видов рака. Они, наряду с другими, включают рак предстательной железы, эндометрия, груди, яичников, шейки матки, головы и шеи, мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, почек, мозга, толстой и прямой кишки и мочевого пузыря, а также различные саркомы (включая различные саркомы костей и мягких тканей), меланомы, множественную меланому, В-клеточную лимфому, лимфому из мантийных клеток, неходжкинскую лимфому, CLL (хронический лимфолейкоз) и CML (хронический миелолейкоз), включая, наряду с другими, случаи, которые являются запущенными, рецидивирующими, рефрактерными к одному или более других способов лечения и/или метастазирующие опухоли.

Кроме того, дополнительные лекарственные средства, такие как описанные ниже, можно вводить в сочетании с терапией ингибитором mTOR по настоящему изобретению.

Раскрытая в настоящем документе терапия составляет новый способ лечения различных типов рака и других заболеваний с целью обеспечения желаемого терапевтического "окна" для достижения клинической выгоды без внесения неприемлемого уровня побочных эффектов.

Используемый в настоящем документе термин "лечение" относится к введению ингибитора mTOR и второго лекарственного средства пациенту после начала или подозреваемого начала развития рака.

"Лечение" включает концепции "облегчения", которые относятся к уменьшению частоты возникновения или рецидива или тяжести любых симптомов или других неблагоприятных воздействий, связанных с раком и/или побочных эффектов, связанных с терапией рака. Термин "лечение" также охватывает концепцию "обеспечения возможности справляться", которая относится к снижению тяжести конкретного заболевания или расстройства у пациента или задержку его рецидива, например удлинение периода ремиссии у пациента, который страдал заболеванием.

Используемый в настоящем документе термин "эффективное количество" или "эффективная доза" означает количество или дозу вещества, которое вызывает желаемую биологическую или клиническую реакцию ткани или пациента. Например, желаемая реакция может включать один или более из следующих эффектов: задержку или предотвращение начала развития медицинского состояния, заболевания или расстройства; замедления или прекращения прогрессирования, усугубления или ухудшения состояния или симптомов состояния; облегчения симптомов состояния; и излечение состояния, например состояния, заболевания, расстройства или симптомов, связанных с раком, или побочных эффектов противораковой терапии.

Пока нет других определений или в контексте, в котором делается ссылка на комбинацию стадий нет ясного указания на противоположное, используемые в настоящем документе комбинации способа или стадии процесса можно выполнять в любом порядке.

Пока нет других определений все процентные доли, части и соотношения, используемые в настоящем документе, даны по массе всей композиции. Все такие массы, относящиеся к перечисленным ингредиентам, основаны на каждом соответствующем ингредиенте как таковом, и поэтому пока нет других определений они не включают растворители или побочные продукты, которые могут быть включены в имеющиеся в продаже материалы.

Композиции и способы по настоящему изобретению могут включать дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или ограничения, описанные в настоящем документе, или иным образом используемые в композициях и способах общего типа, как описано в настоящем документе.

1. Аналоги рапамицина - ингибиторы mTOR.

Рапамицин представляет собой макролид, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus, и открытый в 1970 гг. Рапамицин представляет собой сильнодействующее иммуносупрессивное средство и используется клинически для предотвращения отторжения трансплантированных органов. Сообщалось также, что он имеет широкий диапазон интересных видов фармакологической активности, делая его и его производные представляющими интерес по поводу диапазона показаний, включая лечение и предотвращение отторжения трансплантатов органов и аутоиммунных заболеваний, грибковой инфекции, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки (см., например, патент США № 5078999), пневмонии (патент США № 5080899), инсулинзависимого сахарного диабета (патент США № 6321009), кожных расстройств, таких как псориаз (патент США № 528 6730), кишечных расстройств (патент США № 5286731), пролиферации гладкомышечных клеток и утолщения интимы после повреждения сосудов (патенты США № 5288711 и 5516781), Т-клеточного лейкоза/лимфомы (заявка на европейский патент № 525960 А1), глазного воспаления (патент США № 5387589), злокачественных карцином (патент США № 5206018), сердечных воспалительных заболеваний (патент США № 5496832) и анемии (патент США № 5561138). Особый интерес представляет применение против рака. См., например, заявку на патент США 2001/0010920. Ряд производных рапамицина, включая АР23573 (ARIAD), СС1779 ("темсиролимус", Wyeth) и RAD001 ("Эверолимус", Novartis), дали перспективные результаты в исследованиях у людей против разнообразных видов рака. Кроме того, рапамицин и эверолимус применяются в качестве иммуносупрессантов у реципиентов трансплантатов органов. Рапамицин и ряд С-43-модифицированных аналогов рапамицина, включая, наряду с другими, АР23573, биолимус м АВТ-578 (Abbott), применяются, оцениваются или разрабатываются для использования на высвобождающих лекарственное средство стентах.

Ввиду того, что имеется более одного принятого соглашения по нумерации положений рапамицина и его производных, договор о нумерации, используемый в настоящем документе, изображен ниже.

Для справки, группа R для ряда соединений представлена в следующей таблице:

Эти соединения представляют собой не ограничивающие примеры сильнодействующих ингибиторов mTOR. Их введение пациентам может привести к развитию стоматита, и такие пациенты являются предпочтительными субъектами для терапевтических композиций и способов по настоящему изобретению. Дополнительная информация по АР23573 представлена в патенте США № 7091213. Последние ссылки по темсиролимусу (СС1779) содержатся в документах WO 2004/026280, WO 2005/011688, WO 2005/070393, WO 2006/086172 и WO 2006/089312. По эверолимусу см. патент США № 6384046, WO 2002/066019, патенты США № 8197781, 6004973 и приведенные в них ссылки. Другие представляющие интерес ингибиторы mTOR включают 42-десметокси производные рапамицина и его разнообразные аналоги, как раскрыто, например, в WO 2006/095185 (в котором такие соединения на основании системы из нумерации именуются "39-десметокси" соединениями). В настоящее время при осуществлении настоящего изобретения особый интерес представляют производные рапамицина.

2. Препаративная форма ингибиторов mTOR.

Известны разнообразные пероральные и парентеральные лекарственные формы рапамицина и ряда аналогов рапамицина. Некоторые из них в настоящее время применяются в различных способах лечения, монотерапиях или иных способах. Те же лекарственные формы можно аналогичным образом применять в практике раскрытой в настоящем документе терапии ингибитором mTOR. Для перорального введения часто предпочтительны твердые лекарственные формы, и они включают, наряду с другими, обычные смеси, твердые дисперсии и наночастицы, обычно в форме таблетки, капсулы, гладкой овальной таблетки с покрытием, гелевого колпачка или другой твердой или частично твердой формы. Такие препаративные формы могут необязательно содержать энтеросолюбильное покрытие. Многочисленные материалы и способы изготовления таких пероральных препаративных форм хорошо известны. Типичный пример использования обычных материалов и способов для составления ингибитора mTOR показан в заявке на патент США US 2004/0077677 и в опубликованной международной патентной заявке WO US5932243. В дополнение к приведенным выше не ограничивающим примерам технологии изготовления препаративных форм специалистам, работающим в области макролидов, подобных рапамицину и его производных, также хорошо известно широкое разнообразие других способов и материалов. Дополнительные предпосылки и примеры соответствующих технологий изготовления препаративных форм имеются, например, в документе WO 03/064383.

В предпочтительном варианте осуществления ингибитор mTOR предоставляется в виде пероральной лекарственной формы, такой как таблетка. Например, в случае АР23573 лекарственное средство можно получить способом влажного гранулирования. Таблетка может содержать один или более полимеров целлюлозы и один или более антиоксиданта, хелатообразующего агента, наполнителя, связующего агента, поверхностно-активного вещества, разрыхлителя, агента, модифицирующего рН, и им подобных. Способ влажного гранулирования можно выполнять водной или спиртовой, например этанольной системой растворителя. Другие подходящие спирты включают метанол, изопропанол и им подобные. Растворитель может также представлять собой смесь растворителей, например спиртового растворителя и воды.

В настоящее время особый интерес представляет то, чтобы композиция содержала от 1 до 45, от до 35, от 5 до 25 или от 8 до 15 мас.% АР23573; от 1 до 50, от 1 до 35, от 1 до 15 или от 2 до 15 мас.% полимера целлюлозы и от 0,01 до 3, от 0,05 до 1 или от 0,05 до 0,5 мас.% антиоксиданта. Однако различные варианты осуществления могут содержать больше или меньше этих компонентов.

Приемлемые антиоксиданты включают без ограничения лимонную кислоту, d,I--токоферол, ВНА (бутилгидроксианизол), ВНТ (бутилгидрокситолуол), монотиоглицерин, аскорбиновую кислоту и пропилгаллат. Ожидается, что антиоксиданты препаративных форм по настоящему изобретению будут использоваться в концентрациях в диапазоне от 0,001 до 3% мас./мас.

Хелатообразующие агенты и другие материалы, способные связывать ионы металлов, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и ее соли, способны повысить устойчивость АР23573.

Типичные полимеры целлюлозы включают без ограничения гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозу (МС), гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу (НРС).

Приемлемые агенты, модифицирующие рН, включают без ограничения лимонную кислоту, цитрат натрия, разбавленную HCl и другие слабые кислоты или основания, способные забуферивать раствор, содержащий АР23573 до рН в диапазоне от примерно 4 до примерно 6. Если агент, модифицирующий рН, присутствует в композиции, то он обычно содержится в количестве до 1%.

Поверхностно-активные вещества могут присутствовать в препаративной форме и включают полисорбат 80, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, соли желчных кислот (таурохолат, гликохолат, холат, деоксихолат и т.д.), которые могут комбинироваться с лецитином. Альтернативно, могут присутствовать этоксилированные растительные масла, такие как Cremophor EL, витамин Е, токоферол, пропиленгликольсукцинат (витамин Е TGPS), блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена и полоксамеры. Поверхностно-активное вещество в случае присутствия в композиции обычно содержится в количестве до 30%, например от 1 до 15 мас.%.

Связующие агенты, наполнители и разрыхлители, такие как сахароза, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрий, стеарат магния, смола акации, холестерин, трагакант, стеариновая кислота, желатин, казеин, лецитин (фосфолипиды), карбоксиметилцеллюлоза кальция, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, некристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, воск сложных цетиловых эфиров, декстраты, декстрин, циклодекстрин, лактоза, дектроза, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилпальмитостеарат, простые алкиловые эфиры полиоксиэтилена, полиэтиленгликоли, полиоксиэтиленовые производные касторового масла, полиоксиэтиленстеараты и поливиниловый спирт и им подобные, также могут быть включены в препаративную форму.

Любая данная препаративная форма по настоящему изобретению может содержать множественные ингредиенты каждого класса компонентов. Например, препаративная форма, содержащая антиоксидант, может содержать один или более антиоксидантов в качестве антиоксидантного компонента.

Таблетка может, кроме того, включать пленочное покрытие для регулирования высвобождения аналога рапамицина. Таблетка может быть покрыта пленочным покрытием напылением, погружением или осаждением. Пленочное покрытие обычно включает полимерный материал пленочного покрытия, такой как соповидон (т.е. сополимер поливинилпирролидона и винилацетата), гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и сополимеры акрилата или метакрилата. Кроме образующего пленку полимера, пленочное покрытие может, кроме того, включать пластификатор, например, полиэтиленгликоль, триэтилцитрат, поверхностно-активное вещество, например, типа Tween RTM, агент против пенообразования, например Simethicone, и, необязательно, пигмент, например диоксид титана или оксиды железа. Пленочное покрытие может также содержать тальк в качестве антиадгезионного вещества. Пленочное покрытие обычно составляет менее чем примерно 5 мас.% лекарственной формы. В предпочтительном варианте осуществления материал пленочного покрытия включает коповидон.

-4Пленочное покрытие может также представлять собой энтеросолюбильный полимер для отсроченного высвобождения аналога рапамицина. Энтеросолюбильный полимер представляет собой покрытие из вещества (т.е. полимера), которое нерастворимо в кислой среде желудка, но которое растворимо при более высоком рН, встречающемся в кишечнике. Такие материалы используются в качестве пленочных покрытий на таблетках для модификации высвобождения лекарственного средства. Подходящие энтеросолюбильные полимеры хорошо известны специалистам в данной области (WO 01/051031) и включают без ограничения полимеры метилметакрилата, сополимеры метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, поливинилацетатфталат, гидроксипропилметилфталат и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы.

Например, энтеросолюбильный слой может включать сополимер метакриловой кислоты, такой как Eudragit L100, Acryl-EZE или им подобные.

В дополнение к описанным выше неограничивающим примерам технологии изготовления препаративных форм, широкое разнообразие способов и материалов также хорошо известно специалистам, работающим в области макролидов, подобных рапамицину и его производным. Дополнительные предпосылки и примеры соответствующих технологий изготовления препаративных форм см. также в документах WO 03/064383 и опубликованной заявке на патент США 20050032825.

3. Способы лечения.

Раскрытая в настоящем документе терапия ингибитором mTOR охватывает способы лечения, профилактики и/или обеспечения возможности справляться с различными типами рака, в то же время предоставляя желательное терапевтическое "окно" для достижения клинической выгоды без внесения неприемлемого уровня побочных эффектов.

Примеры типов рака и раковых заболеваний, которые можно лечить ингибитором mTOR по настоящему документу, включают без ограничения солидные опухоли, такие как саркомы и карциномы, злокачественные опухоли лимфатической системы и, в частности, опухоли с дефицитом гена-супрессора опухолей PTEN Neshat et al., PNAS 98(18):10314 10319; Podsypanina et al., PNAS 98(18):01320-10325;

Mills et al., PNAS 98(18):10031-10033; Hidalgo et al., Oncogene (2000), 19, 6680-6686.

Опухоли с дефицитом PTEN можно идентифицировать с использованием анализа генотипа и/или культуры in vitro и исследованием биопсии образцов опухоли. Неограничивающие примеры типов рака, включающих аномалии пути фосфатидил-инозитол-3-киназы/Akt-mTOR, включают без ограничения глиому, лимфому и опухоли легких, мочевого пузыря, яичников, эндометрия, предстательной железы или шейки матки, которые связаны с аномальными рецепторами факторов роста (например, EGFR, PDGFR, IGF-R и IL-2); опухоли яичников, которые связаны с аномалиями Р13 киназы; меланому и опухоли молочной железы, предстательной железы или эндометрия, которые связаны с аномалиями PTEN;

рак молочной железы, желудка, яичников, поджелудочной железы и предстательной железы, связанный с аномалиями Akt; лимфому, рак молочной железы или мочевого пузыря и карциному головы и шеи, связанную с аномалиями elF-4E; лимфому из мантийных клеток, рак молочной железы и карциномы головы и шеи, связанные с аномалиями циклина D; и семейную меланому и карциномы поджелудочной железы, связанные с аномалиями Р16.

Под "солидными опухолями" подразумеваются опухоли и/или метастазы, такие как опухоли головного мозга и другие опухоли нервной системы (например, опухоли мозговых оболочек, мозга, такие как глиобластома и астроцитомы, спинного мозга и других частей центральной нервной системы); рак головы и/или шеи; опухоли молочной железы; опухоли экскреторной системы (например, почечной ткани, чашечной системы, лоханок, мочевого пузыря и других не конкретизированных органов); опухоли желудочно-кишечного тракта (например, пищевода, желудка, ободочной кишки, тонкой кишки, прямой кишки, опухоли, поражающие печень, желчный пузырь, поджелудочную железу и другие части пищеварительных органов); ротовой полости (губ, языка, горла, ротовой полости, небных миндалин, ротоглотки, носоглотки и других участков); опухоли репродуктивной системы (например, вульвы, шейки матки, матки, яичников и других участков, связанных с женскими половыми органами, полового члена, предстательной железы, семенников и других участков, связанных с мужскими половыми органами); опухоли дыхательных путей (например, носовой полости, среднего уха, пазух, бронхов, легких и других участков); опухоли костной системы (например, костей, хряща и других участков); опухоли кожи (например, злокачественную меланому кожи, немеланомный рак кожи, карциному, саркому); и опухоли, поражающие другие ткани, включая периферические нервы, соединительные и мягкие ткани, глаза и придатки, щитовидную железу, надпочечники и другие эндокринные железы и родственные структуры, вторичное и неспецифицированное злокачественное новообразование лимфатических узлов, вторичное злокачественное новообразование дыхательной и пищеварительной систем и вторичное злокачественное новообразование других участков. Под "злокачественными опухолями лимфатической системы" подразумеваются, например, миелоидный лейкоз, острый или хронический лимфоцитарный лейкоз, моноцитарный лейкоз, другие лейкозы специфицированного типа клеток, лейкоз не специфицированного типа клеток, другие не специфицированные злокачественные новообразования лимфоидных, гематопоэтических и родственных тканей, например Т-клеточная лимфома или кожная лимфома.

Раковые поражения, которые можно лечить с использованием настоящего ингибитора mTOR, включают, наряду с другими, случаи, которые устойчивы к лечению другими химиотерапевтическими метастазам), которые не проявляют или проявляют лишь слабую антипролиферативную реакцию (например, отсутствующее или лишь слабое ингибирование роста опухоли) после лечения другим химиотерапевтическим средством. Они представляют собой типы рака другим химиотерапевтическими средствами. Устойчивые типы рака охватывают не только (i) типы рака, при которых одно или более химиотерапевтических средств уже оказались несостоятельными во время лечения пациента, но также (ii) типы рака, которые могут быть выявлены как устойчивые к другим средствам, например, биопсией и культурой в присутствии химиотерапевтических средств.

Описанная в настоящем документе терапия ингибитором mTOR также применима для лечения пациентов, которые ранее не лечились.

4. Введение и применение.

Ингибитор mTOR можно вводить, как описано в настоящем документе, для лечения, профилактики и/или обеспечения возможности справляться с различными типами рака. Точное требуемое количество также будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста и общего состояния субъекта, тяжести рака, конкретного ингибитора mTOR, способа его введения и т.п. факторов.

Определенный уровень эффективной дозы ингибитора mTOR для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от разнообразных факторов, включая подлежащее лечению расстройство и тяжесть расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретной используемой композиции; возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и рациона пациента; времени введения, пути введения и скорости выведения определенного используемого соединения, длительности лечения; лекарственных средств, используемых в комбинации или одновременно с определенным используемым соединением и подобных факторов, хорошо известных в медицинских областях.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения доза 10 мг рапамицина или АР23573 или эверолимуса или темсиролимуса вводят пациенту ежедневно в течение 4-5 последовательных дней, за которыми следуют соответственно 2 или 3 дня без лечения ингибитором mTOR.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения доза 10 мг рапамицина или АР или эверолимуса или темсиролимуса вводят пациенту 2 раза в день ежедневно в течение 4-5 последовательных дней, за которыми следуют соответственно 2 или 3 день без лечения ингибитором mTOR.

Однако следует понимать, что в пределах осуществления обсуждаемого изобретения общую суточную дозировку соединений и композиций по настоящему изобретению будет определять лечащий врач в рамках здравого медицинского суждения.

5. Комбинации лекарственных средств.

Лечение с использованием ингибитора mTOR в соответствии с настоящим изобретением можно обеспечивать в комбинации с одним или более других видов лечения, включая операцию, лучевую терапию (например, гамма-облучение, лучевую терапию пучком нейтронов, лучевую терапию пучком электронов, протонную терапию, брахитерапию и системное введение радиоактивных изотопов и т.д.), эндокринную терапию, модификаторы биологической реакции (в качестве некоторых примеров, можно назвать интерфероны, интерлейкины и фактор некроза опухолей (TNF)), гипертермию, криотерапию, средства для ослабления каких-либо побочных эффектов (например, противорвотных средств) и других лекарственных средств для химиотерапии рака. Другое средство (средства) можно вводить до, во время или после введения ингибитора mTOR в соответствии с настоящим изобретением и можно вводить, используя препаративную форму, путь введения и схему дозировки, аналогичную или отличающуюся от таковой, предоставленной в настоящем документе для ингибитора mTOR.

Альтернативно или дополнительно, способы и композиции по настоящему изобретению можно использовать вместе с другими средствами для ослабления каких-либо побочных эффектов, например, статинами, обезболивающим средством, противорвотными средствами, G-CSF (гранулоцитарные колониестимулирующие факторы), GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальные колониестимулирующие факторы и т.д.) и/или с другими утвержденными химиотерапевтическими лекарственными средствами. Такие другие лекарственные средства включают без ограничения одно или более из следующих: противораковое алкилирующее или интеркалирующее средство (например, мехлоретамин, хлорамбуцил, циклофосфамид, мелфалан и ифосфамид); антиметаболит (например, метотрексат); антагонист пурина или антагонист пиримидина (например, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, цитарабил, капециабин и гемцитабин);

веретенный яд (например, синбластин, винкристин, винорелбин и паклитаксел); подофиллотоксин (например, этопозид, иринотекан, топотекан); антибиотик (например, доксорубицин, блеомицин и митомицин); нитрозомочевина (например, кармустин, ломустин); неорганический ион (например, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин или лксиплатин); фермент (например, аспарагиназа); гормон (например, тамоксифен, лейпролид, флутамид и мегестрол); ингибитор протеасомы (такой как велкаде, другой ингибитор протеасомы (см., например, WO 02/095933) или другой ингибитор NF-kB, включая, например, ингибитор lkK); другие ингибиторы киназы (например, ингибитор Scr, BRC/Abl, kdr, fit3, аврора-2, гликоген-синтазы-киназы 3 ("GSK-3"), киназа EGF-R (например, Iressa, Tarceva и т.д.), киназа VEGF-R, киназа PDGF-R и т.д.); антитело, антагонист растворимого рецептора или другого рецептора против рецептора или гормона, вовлеченного в развитие рака (включая такой рецептор, как EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR т.д. Более полное обсуждение современных способов лечения рака представлено на сайте Интернета http://www.nci.nih.gov/. Перечень утвержденных FDA онкологических лекарственных средств на сайте Интернета http://www.fda.gov/oder/cancer/druglistframe.htm и в руководстве The Merck Manual, 17th Ed.

1999, полное содержание которых включены в настоящий документ ввиду ссылки на них. Примеры других терапевтических средств включают, наряду с другими, зилоприм, алемтузумаб, алтретамин, амифостин, настрозол, антитела против простато-специфического мембранного антигена (такого как MLN-591, MLN591RL и MLN2704), триоксид мышьяка, бексаротен, блеомицин, бусульфан, капецитабин, облатка Gliadel® (из биополимера для доставки кармустина), целекоксиб, хлорамбуцил, гель цисплатинаэпинефрина, кладрибин, липосомальный цитарабин, липосомальный даунорубицин, даунорубицин, дауномицин, декстразоксан, доцетаксел, раствор В Эллиотта, эпирубицин, эстрамустин, этопозидфосфат, этопозид, экземестан, флударабин, 5-фторурацил, фулвестрант, гемцитабин, гемтузумаб-озогамицин, госерелинацетат, гидроксимочевина, идарубицин, идамицин, ифосфамид, иматинибмесилат, иринотекан (или другой ингибитор топоизомеразы, включая антитела, такие как MLN576 (XR11576), летрозол, лейковорин, лейковорин левамизол, липосомальный даунорубицин, мелфалан, L-PAM (алкилирующий азотистый иприт), месна, метотрексат, метоксален, митомицин С, митоксантрон, MLN618 или MLN608 (или другие ингибиторы рецептора fit-3 тирозин-киназы, PDFG-R или с-набор), итоксантрон, паклитаксел, пегадемаза, пентостатин, порфимер натрий, ритуксимаб (RITUXAN®), тальк, тамоксифен, темозоламид, тенипозид, VM-26, топотекан, торемифен, 2С4 (или другое антитело, которое препятствует передаче сигналов, опосредованной рецепторами HER2), третионин, ATRA, валрубицин, винорелбин или памидронат, золедронат или другой бисфосфонат.

Терапию ингибитором mTOR по настоящему изобретению можно также использовать вместе с одной или более комбинаций цитотоксических средств как часть схемы лечения, где комбинация цитотоксических средств выбрана из СНОРР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон и прокарбазин); CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон); СОР (циклофосфамид, винкристин и преднизон); САР-ВОР (циклофосфамид, доксорубицин, прокарбазин, блеомицин, винкристин и преднизон); m-BACOD (метотрексат, блеомицин, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, дексаметазон и лейковорин); ProMACE-МОРР (преднизон, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, лейковорин, мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин); ProMACE-CytaBOM (преднизон, метотрексат, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид, лейковорин, цитарабин, блеомицин и винкристин); МАСОР-В (метотрексат, доксорубицин, циеклофосфамид, винкристин, преднизон, блеомицин и лейковорин); МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин); ABVD (адриамицин/доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин); МОРР (мехлоэтамин, винкристин, преднизон и прокарбазин), чередующийся с ABVD (адриамицин/доксорубицин, блеомицин, винбластин и дакарбазин); ChlVPP (хлорамбуцил, винбластин, прокарбазин и преднизон); IMVP-16 (ифосфамид, метотрексат и этопозид); MIME (метил-гликозаминогликан, ифосфамид, метотрексат и этопозид); DHAP (дексометазон, высокие дозы цитарибина и цисплатин); ESHAP (этопозид, метилпреднизолон, высокие дозы цитарабина и цисплатин); СЕРР(В) (циклофосфамид, этопозид, прокарбазин, преднизон и блеомицин); CAMP (ломустин, митоксантрон, цитарабин и преднизон); CVP-1 (циклофосфамид, винкристин и преднизон)/ESHOP (этопозид, метилпреднизолон, высокие дозы цитарабина, винкристин и цисплатин);

EPOCH (этопозид, винкристин и доксорубицин в течение 96 ч с болюсными дозами циклофосфамида и пероральным преднизоном); ICE (ифосфамид, циклофосфамид и этопозид), СЕРР(В) (циклофосфамид, этопозид, прокарбазин, преднизон и блеомицин); СНОР-В (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон и блеомицин), СЕРР-В (циклофосфамид, этопозид, прокарбазин и блеомицин) и P/DOCE (эпирубицин или доксорубицин, винкристин, циклофосфамид и преднизон).

Следующие примеры содержат дополнительную информацию, иллюстрацию и руководство, которые можно адаптировать к практике настоящего изобретения в его разнообразных вариантах осуществления и их эквивалентах. Примеры предназначены для помощи в иллюстрации изобретения и не предназначены и ни коим образом не должны рассматриваться как ограничивающие. В действительности, различные модификации изобретения и многие другие варианты его осуществления в дополнение к тем, которые показаны и описаны в настоящем документе, будут очевидны для специалистов в данной области после анализа настоящего документа, включая следующие примеры и ссылки на приведенную в настоящем документе научную и патентную литературу. Такие модификации и вариации, включая выборы структуры при отборе, получении, изготовлении препаративной формы и введение ингибитора mTOR или второго лекарственного средства по настоящему изобретению и т.д., предназначены для охвата объемом изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

Различные фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получить любой известной или иначе эффективной методикой, подходящей для изготовления и составления фармацевтических лекарственных форм. Многие такие способы описаны в фармацевтической области или иным образом хорошо известны специалистам в данной области в соответствующих областях изготовления препаративных форм.

осуществления в пределах объема изобретения. Пример приведен исключительно с целью иллюстрации, и его не следует рассматривать как ограничение настоящего изобретения, поскольку, конечно, возможны многие его варианты, и они должны быть очевидны для практикующего врача без отхода от сущности и объема изобретения. Пока нет других определений, все проиллюстрированные количества представляют собой мас.% на основании общей массы композиции.

Пример 1. Пероральная препаративная форма АР23573.

Следующую процедуру использовали для изготовления таблетки, содержащей 10 мг АР23573, и содержащей следующие компоненты. Таблетки покрывают двумя различными покрытиями - таблетка с пленочным покрытием для немедленного высвобождения и таблетка, покрытая энтеросолюбильным покрытием, для отсроченного высвобождения. Композиция сердцевинной таблетки показана в следующей таблице. Сердцевинные таблетки покрыты пленкой и могут применяться как таковые, или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.

*Применение при обработке, но отсутствует в конечном продукте.

Гидроксипропилцеллюлозу, моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу и половину кроскамеллозы натрия смешивали в грануляторе с высоким сдвигом. АР23573 и бутилированный гидрокситолуол (ВНТ) растворяют в дегидрированном спирте по USP (Фармакопее США), смешивая не менее чем 45 мин. Раствор АР23573 и ВНТ добавляют в гранулятор и смешивают до влажной массы приблизительно в течение 3 мин.

Гранулированную смесь сушат в сушилке жидкого слоя при 45-55°С в течение 60-90 мин, после чего высушенную смесь пропускают через мельницу, снабженную ситом с отверстиями 0,045 дюйма для удаления материала с избыточным размером. Затем молотую гранулированную смесь смешивают со стеаратом магния по Национальной Фармакопее и оставшейся половиной кроскамеллозы натрия по Национальной Фармакопее.

Молотый, гранулированный материал прессуют в таблетки, используя таблеточный пресс, с установленной круглой вогнутой формой диаметром 6 мм. Пресс настраивают по требованию для получения целевой массы таблетки 125,0 мпг, твердости 5,5 кп, хрупкости не более чем 1% и времени разрушения менее чем 10 мин.

Пленочное покрытие.

Пленочное покрытие можно изготовить в соответствии со следующей процедурой, используя следующие компоненты. Таблетки добавляют в чан для покрытия и покрывают раствором коповидона в обезвоженном спирте по USP (Фармакопее США) (20:80 мас./мас.), поддерживая температуру продукта 20-35°С, пока не достигается прибавка массы 5%. Затем чан охлаждают, и покрытым пленкой таблеткам дают возможность высохнуть. Покрытые пленкой таблетки можно упаковать в таком виде или они могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.

Энтеросолюбильное покрытие.

Энтеросолюбильное покрытие можно получить в соответствии со следующей процедурой, используя следующие компоненты.

*Использование при переработке, но не для удерживания в конечном продукте.

Для энтеросолюбильного покрытия таблетки помещают в чан для покрытия и покрывают суспензией сополимера метакриловой кислоты, NF (по Национальной фармакопее) и тальк в обезвоженном спирте по USP), поддерживая температуру продукта 20-35°С, пока не достигается прибавка массы 8%. Затем чан охлаждают, и покрытым пленкой таблеткам дают возможность высохнуть.

-8Пример 2. I фаза испытания с возрастанием дозы перорального АР23573 у пациентов с устойчивыми или запущенными злокачественными поражениями.

Предпосылки. На I фазе клинических испытаний внутривенной (в/в) препаративной формы ингибитора mTOR, AP23573, лекарственное средство было хорошо переносимым и активным при широком диапазоне форм рака. Это испытание предпринято для оценки безопасности, переносимости и максимальной переносимой дозы (MTD) перорально введенной лекарственной формы АР23573. Вторичные цели включают характеристику фармакокинетических (РК) и фармакодинамических (PD) профилей АР23573, а также противоопухолевую активность.

Методы. Подлежащих включению пациентов (когортами по меньшей мере из 3 пациентов) первоначально методом рандомизации включали в группу, получавшую одинаковую, равную, фиксированную начальную дозу 20 мг/день в одну из трех 28-дневных схем, т.е. непрерывного введения 1 раз вдень еженедельно в течение 4 дней (QDx4), 21 из 28 дней (QDx21) или все 28 дней (QDx28). Последующий уровень дозы определяли на основании безопасности и переносимости во время цикла 1, и включение в группу каждой схемы лечения происходило независимо. Противоопухолевую активность оценивали раз в 2 цикла. Цельную кровь брали для оценки РК и мононуклеарные клетки периферической крови брали для оценки PD уровней фосфорилированного 4Е-ВР1, находящейся ниже по цепи мишени mTOR.

К настоящему времени всего 24 пациента (11 женщин и 13 мужчин) с медианой возраста 53,5 лет (диапазон от 25 до 82 лет) получали АР23573 по трем схемам в дозах в диапазоне от 10 до 30 мг/день.

Для когорты QDx4 20 мг/день, не была отмечена ограничивающая дозу токсичность (DLT), и затем были исследованы схемы QDx4 30, 60 и 70 мг/день. В обеих когортах, QDx28 и QDx21, в качестве DLT были отмечены стоматит и усталость при дозе 20 мг/день.

Побочные явления, связанные с АР23573 в течение цикла 1 по меньшей мере у 2 пациентов, включают мукозит, усталость, сыпь, диарею, анорексию и тошноту. Эти явления были легкими или средней тяжести, обратимыми и согласовывались с токсичностью АР23573 при в/в введении. Предварительный РК анализ указывает на медиану Cmax 98,5 нг/мл (диапазон от 77 до 163) по трем схемам (20 мг/день, 1-й день 1-го цикла). Продолжается дальнейший РК анализ. PD анализ демонстрирует, что уровни фосфорилированного 4Е-ВР1 снизились более чем на 80% через 1 день после введения и остаются сниженными в течение периода введения, указывая на мощное и длительное ингибирование mTOR, аналогичное ингибированию, наблюдаемому при в/в введении АР23573.

Противоопухолевую активность наблюдали у двух пациентов, у которых к настоящему времени проведена оценка: пациентки с метастатическим раком молочной железы в когорте qdx4, 20 мг/день (уменьшение на 22%) и пациента с метастатической почечноклеточной карциномой в когорте qdx21, 20 мг/день (уменьшение на 21%). У третьего пациента с саркомой мягких тканей в когорте QDx4, 20 мг/день отмечено стабильное течение заболевания после 2 циклов.

Выводы. Ингибитор mTOR, АР23573, можно безопасно вводить перорально, используя несколько непрерывных и прерывистых схем введения, препарат достигает концентрации в крови, которая предвещает активность при в/в введении, мощно ингибирует mTOR и продемонстрировал первые доказательства противоопухолевой активности при отмеченных DLT у пациентов, получавших лечение по схемам QDx28 и QDx21, но отсутствии DLT у пациентов, получавших лечение по схемам QDx4 20 и 30 мг/день.

Однако для когорт QDx4 60 и 70 мг/день были отмечены побочные эффекты. Было определено, что максимальная переносимая суточная доза составляет 50 мг/день для схемы QDx4 в отличие от 10 мг/день для схемы QDx21 и 15 мг/день для схемы QDx28.

Пример 3. Дополнительные исследования.

Были проведены дополнительные исследования АР23573 с использованием схемы введения QDx для доставки 30, 40 или 50 мг АР23573/день. Группе пациентов, получавших дозы 30 мг и 50 мг, также давали дозы насыщения в первый день каждой недели, которые удваивали дозу в этот день соответственно до 60 и 100 мг.

Методы. В фазе 1/2 испытания перорального введения АР23573 в качестве единственного средства 17 пациентов, у 9 из которых была саркома, были исследованы при выбранной дозе и схеме (40 мг QDx5). Кроме того, из 7 пациентов, которым введение препарата начали в дозе 50 мг по схеме QDx5, 4 пациента (у 2 из которых была саркома) были подвергнуты снижению доза до 40 мг. Поэтому 21 пациент получал 40 мг по схеме QDx5, из которых у 11 была саркома.

В другом исследовании схемы QDx5, в котором доза в 1-й день каждой недели удваивалась (для включения дозы насыщения), 7 пациентов (6 пациентов с саркомой) получали дозы 60, 30, 30, 30 и 30 мг в течение каждой недели (т.е. 30 мг QDx5 при удвоенной дозе в 1-й день). 5 других пациентов (2 пациента с саркомой) получали 50 мг QDx5 при дозе в 1-й день, удвоенной до 100 мг. В этом исследовании последний уровень дозы считали превышающим максимальную переносимую дозу для этих пациентов.

В целом препарат по схеме QDx5 вводили 36 пациентам, из которых 12 получали дозы насыщения в 1-й день каждой недели.

Результаты. Эти исследования продемонстрировали доказательство противоопухолевой активности по данным оценки состояния пациентов с использованием показателя клинической благоприятной реакции (CBR). 7 пациентов из 26, оценка состояния которых была возможна, достигли CBR. У 6 из них была саркома, включая пациентов с остеосаркомой, лейомиосаркомой и другими саркомами мягких тканей.

схемах QDx5. У пациентов с CBR не было прогрессирования заболевания, и они ко времени исследования получали лечение по меньшей мере от 4 до 7 месяцев.

Выводы. Схема перорального введения 40 мг QDx5 обеспечивала хороший баланс между потенциальным благоприятным эффектом и риском побочных эффектов, которые были в целом легкими или умеренными и с которыми можно было справиться. Схема 40 мг QDx5 обеспечивала воздействие кумулятивной дозы 800 мг АР23573 в течение 4 недель по сравнению с 4-недельным уровнем воздействия 720 мг для схемы 30 мг QDx5 (при удвоенной дозой в 1-й день каждой недели), 4-недельным уровнем воздействия 315 мг для схемы 15 мг QDx21 и 4-недельным уровнем воздействия 280 мг для суточной дозы 10 мг (т.е. 10 мг QDx28).

По этим результатам был сделан вывод, что схема введения QDx5, необязательно усиленная дозами насыщения, достигает предпочтительного баланса максимизации воздействия препарата, в то же время ограничивая побочные эффекты до приемлемого уровня, где максимизация воздействия препарата должна воплотиться в максимизацию противоопухолевой активности.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения рака, включающий введение АР23573 в суточной дозе 2-80 мг в течение пяти последовательных дней с последующими двумя днями без введения АР23573, проводимое в течение двух или более последовательных недель.

2. Способ по п.1, где введение АР23573 делят на 2 или более порций в день.

3. Способ по п.1, где АР23573 вводят перорально.

4. Способ по п.1, который дополнительно включает введение дополнительных 2-300 мг АР 1 раз в неделю.

5. Способ по п.1, который дополнительно включает введение одного или более других лекарственных средств в дополнение к АР23573.

6. Способ по п.1, где рак представляет собой саркому, лимфому или лейкоз или рак мочевого пузыря, ободочной кишки, мозга, молочной железы, головы и шеи, эндометрия, легких, яичников, поджелудочной железы или предстательной железы.



Похожие работы:

«МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени первого Президента России Б. Н. Ельцина ИНСТИТУТ ЕСТЕСТВЕННЫХ НАУК ПОЛОЖЕНИЕ о порядке выполнения, оформления и представления к защите выпускных работ бакалавров, дипломированных специалистов и магистров в Институте естественных наук Уральского федерального университета Екатеринбург 2012 Утверждено...»

«ФЕДЕРАЛЬНЫЙ АРБИТРАЖНЫЙ СУД МОСКОВСКОГО ОКРУГА ПОСТАНОВЛЕНИЕ от 3 августа 2010 г. N КГ-А41/6145-10-1,2,3,4,5,6 Дело N А41-16606/09 Резолютивная часть постановления объявлена 27.07.2010 года Полный текст постановления изготовлен 03.08.2010 года Федеральный арбитражный суд Московского округа в составе: председательствующего-судьи Зверевой Е.А. судей Кузнецова В.В., Стрельникова А.И. при участии в заседании: от заявителя - ФАС - Вовкивская Л.В. дов. N ИА/36212 от 15.10.09 г. (до перерыва)...»

«(6) Апрель 2004 No3 Cлет геральдистов в Химках XIV CONGRESS OF HERALDISTS OF MOSCOW REGION IN KHIMKI (page 1) uuuuuuuNew flags and coats of arms of NEW FLAG OF GEORGIA (page 4) uuuuuuuLaw on coat of arms and flag of Новый флаг Грузии 10-11 апреля 2004 года в ДК Родина города Химки, Мекке отечественной геральдики, состоялся XIV Слет геральдистов Подмосковья. Ulyanovsk Region, Russia (page 6) uuuuuuu Emblem of russian Geraldika mailing list (page 8) uuuuuuu В первый день Слета состоялась...»

«МИНИСТЕРСТВО ОБЩЕГО И ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ВОЛЖСКИЙ ГУМАНИТАРНЫЙ ИНСТИТУТ В.В. Горяйнов Курс лекций по теории функций комплексного переменного Волгоград 1998 ББК 22.161.5 Г 71 Рецензенты: доктор физ.-мат. наук, профессор В.М. Миклюков, доктор физ.-мат. наук, профессор Д.В. Прохоров, кандидат физ.-мат. наук, доцент В.А. Ботвинник Печатается по решению учебно-методической комиссии ВГИ ВолГУ Г 71 Горяйнов В.В. Курс лекций по...»

«В. С. Зубарева, М. Л. Лурье (Санкт-Петербург) Весьегонские рассказы об отце Сергии Успенском как провинциальный текст По сохранившимся в архиве епархиальным документам можно в общих чертах восстановить небогатую событиями биограф и ю отца Сергия, священника села Федорково Весьегонского уезда Тверской губернии. С е р г е й Григорьевич Успенский родился 2 сентября 1 8 6 7 г. в семье дьякона Никольского погоста Никольской волости Весьегонского уезда. Тринадцати лет поступил в Т в е р с к у ю...»

«ЗАКОНОДАТЕЛЬНОЕ СОБРАНИЕ ВОЛОГОДСКОЙ ОБЛАСТИ ПОСТАНОВЛЕНИЕ О 20.04.2005 № 254 т г.Вологда О законе области О внесении изменений в закон области Об областном бюджете на 2005 год Законодательное Собрание области ПОСТАНОВЛЯЕТ: Принять закон области О внесении изменений в закон области Об областном бюджете на 2005 год. Председатель Законодательного Собрания области Н.В. Тихомиров ЗАКОН ВОЛОГОДСКОЙ ОБЛАСТИ О ВНЕСЕНИИ ИЗМЕНЕНИЙ В ЗАКОН ОБЛАСТИ ОБ ОБЛАСТНОМ БЮДЖЕТЕ НА 2005 ГОД № 1255-ОЗ от 22.04.05...»

«FB2: “rusec ” lib_at_rus.ec, 2013-06-11, version 1.0 UUID: Tue Jun 11 20:25:09 2013 PDF: fb2pdf-j.20111230, 13.01.2012 Алексей Смирнов Сказки Ледяного спокойствия Смирнов Алексей Сказки Ледяного спокойствия лексей Смирнов АМоей сказке конец, спокойствия Сказки Ледяного а по лесу бежит песец, кто его поймает скорей тот из него шубу шей. Из сказок братьев Гримм: Гензель и Гретель От автора Сказки бывают интересные и не очень, получше и похуже - эти такие же. Общее в них одно: все они писаны...»

«МОДНАЯ КАРТА ГОРОДА БЕСПЛАТНО НА ФИРМЕННЫХ СТОЙКАХ Shop&Go в Иркутске Октябрь №10 (25) 2010 Shopping beauty Life style at home holiday БЕСПЛАТНО! РЕКЛАМНОЕ ИЗДАНИЕ SHOP AND GO ТИРАЖ 20 000 ЭКЗ. ИРКУТСК ОКТЯБРЬ №10 Стиль (25) минимал часы ДОМ клетка кожа все про дерево Звезды Путешествие Сергей Сафронов Вьетнам Александр Незлобин Камбоджа ХИЩНЫЙ ТРЕНД КРАСОТА -UP: Инъекции молодости MAKEСК БЛЕ Уход за волосами ЛЛА МЕТА Содержание октябрь № 10 (25) Обложка Фото: Се Стиль: Улргей Козловский ья...»

«Руководство для полевых офисов по управлению поставками комплектов для охраны репродуктивного здоровья Руководство для полевых офисов по управлению поставками комплектов для охраны репродуктивного здоровья Служба закупок Фонд Организации Объединенных Наций в области народонаселения СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК ТАБЛИЦ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАЗДЕЛ 1. ВВЕДЕНИЕ 1.1 Мандат ЮНФПА и ответные меры в условиях гуманитарного кризиса. 8 1.2 Цель руководства для полевых офисов по управлению поставками...»

«Евразийское B1 014920 (19) (11) (13) патентное ведомство ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (12) (45) (51) Int. Cl. G01V 3/00 (2006.01) Дата публикации 2011.04.29 и выдачи патента: (21) 200900221 Номер заявки: (22) 2007.04.03 Дата подачи: (54) СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ УДЕЛЬНОГО ЭЛЕКТРИЧЕСКОГО СОПРОТИВЛЕНИЯ ПОРОДЫ СПЕРЕДИ И СБОКУ ДОЛОТА (31) 60/790,363; 11/687,470 (56) US-A1- (32) 2006.04.07; 2007.03.16 US-A- (33) US US-A- (43) 2009.08. (86) PCT/US2007/ (87) WO 2007/123802...»

«CEDAW/SP/2010/2 Организация Объединенных Наций Конвенция о ликвидации Distr.: General всех форм дискриминации 1 March 2010 в отношении женщин Russian Original: English Совещание государств – участников Конвенции о ликвидации всех форм дискриминации в отношении женщин Шестнадцатое совещание Нью-Йорк, 28 июня 2010 года Пункт 6 предварительной повестки дня* Прочие вопросы Заявления, оговорки, возражения и уведомления о снятии оговорок, касающиеся Конвенции о ликвидации всех форм дискриминации в...»

«Пояснительная АДМИНИСТРАЦИЯ г. ИЖЕВСКА УДМУРТСКОЙ РЕСПУБЛИКИ ОБЩЕСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ записка МУНИЦИПАЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ДЕТЕЙ УДМУРТСКИЙ РЕСПУБЛИКАНСКИЙ АВИАЦИОННЫЙ СПОРТИВНЫЙ КЛУБ ЦЕНТР ДОПОЛНИТЕЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ДЕТЕЙ “ПОЛЁТ” Часть первая. Теоретическая подготовка Часть вторая. Выполнение полётов УЧЕБНЫЙ КУРС Начальная Подготовка Пилота Параплана Упражнение /НППП-2008/ Упражнение Возраст обучающихся: 14 - 29 лет. Срок освоения: 36 недель. Упражнение Упражнение...»

«ЕЖЕНЕДЕЛЬНАЯ ГАЗЕТА ПО РАЙОНАМ НЕВНОВ.РФ 12 мая 2014. #16 (17). Санкт-Петербург, Московский район РАЙОННЫЕ НОВОСТИ фото: Артё ГЛАВНАЯ ТЕМА м Урванцев / НН МОНУМЕНТ ЗАЩИТНИКАМ ЛЕНИНГРАДА Нельзя забыть подвиг, который совершили Победы начались весной 1974 года. Но строители затягивали с выполнесоветские люди, ленинградцы, защищая род- нием плана. Тогда пришлось обратиться к помощи добровольцев не ной город. Очень важно, чтобы последую- только из Ленинграда, но и из других городов и даже стран....»

«Марина Смирнова Лечебное питание. Повышенный холестерин Издательство не несет ответственности за возможн последствия, возникшие в результате использова информации и рекомендаций этого издания. Любая информац представленная в книге, не заменяет консультации специалиста Издание не содержит в себе информацию, причиняющу вред здоровью и (или) развитию детей, и информаци запрещенную для распространения среди детей. В соответствии с пунктом 4 статьи 11 Федерального закона от 29.12.2010 г. 436-ФЗ знак...»

«Константин Ангелов Роман в трех книгах Закрытый Мужской Клуб или Сказка о счастливых мужчинах Книга первая. Кризис и Перерождение Посвящается всем мужчинам! РЕНОМЕ УДК 821.161.1-3 ББК 84(2Рос=Рус)6-44 А64 А64 Закрытый Мужской Клуб или Сказка о счастливых мужчинах. Ангелов К. Книга первая. Кризис и Перерождение / Константин Ангелов. — СПб.: Реноме, 2010. — 336 с. ISBN 978-5-904045-71-5...»

«Секция № 20 Научно-методическое обеспечение самостоятельной работы студентов в соответствии с ФГОС ВПО Содержание Агибова И.М., Куликова Т.А. ИНФОРМАЦИОННО-КОММУНИКАЦИОННАЯ ОБУЧАЮЩАЯ СРЕДА КАК СРЕДСТВО ОРГАНИЗАЦИИ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ В УСЛОВИЯХ РЕАЛИЗАЦИИ ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ СТАНДАРТОВ ТРЕТЬЕГО ПОКОЛЕНИЯ Ахмадиева З.Р. ВНЕАУДИТОРНАЯ САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА СТУДЕНТОВ КАК ВАЖНЕЙШАЯ ФОРМА ОРГАНИЗАЦИИ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА В ВУЗЕ Ахметов Р. Ш. ОБ ОБЩЕУНИВЕРСИТЕТСКОЙ ИНФРАСТРУКТУРЕ ДЛЯ...»

«ФЕДЕРАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУКИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ВИРУСОЛОГИИ И БИОТЕХНОЛОГИИ ВЕКТОР РЕФЕРЕНС-ЛАБОРАТОРИЯ ВОЗ ПО ДИАГНОСТИКЕ ГРИППА H5 Еженедельный бюллетень информационного мониторинга ситуации по гриппу Выпуск № 118 за период 14.07.2012-20.07.2012 Содержание Стр. Раздел I. Информация о ситуации по вирусам гриппа человека 2 1. Информация сайта штаб-квартиры ВОЗ 2. Информация сайта ЕРБ ВОЗ 3. Информация сайта Европейского центра по контролю и профилактике заболеваний (ECDC)...»

«Наше Время – плюс! СЕГОДНЯ В НОМЕРЕ Рекламно-информационное издание Сам виноват Жизнь в позитиве Адрес приема рекламы и объявлений: Афиша двух пр. Коммунистический, 42, 2 этаж, офис 210, городов пн-чт с 11.00 до 17. Телефоны: 52-00-54, 8(983)343-25- E-mail: nv.plus@mail.ru с. 9, № 22 (126) | 30.05.2014 Сайт газеты: nv-plus.ru с. Сибирцы в Сараево ФОТО НЕДЕЛИ Очаровательная малышка на фото Рамиля Насырова открывает летний, детский сезон! А также – фотоконкурс с. 4 Детский мир, который НВ плюс...»

«Copyright ОАО ЦКБ БИБКОМ & ООО Aгентство Kнига-Cервис Государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования города Москвы МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ ИНДУСТРИИ ТУРИЗМА им. Ю.А.Сенкевича УТВЕРЖДАЮ Проректор по учебной и методической работе _ В.В. Гернеший _20_г. УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ дисциплины Транспортное обеспечение в индустрии туризма направление подготовки 100400.62 Туризм профиль Технология и организация туроператорских и турагентских...»

«МАРГАРИН МАСТЕР ЭКСПОРТ ПЛАТТЕ КРУАССАН Используется для производства слоеных изделий – круассанов, фаготини, пресной слойки и т.д. Данный маргарин не впитывается в тесто, имеет замечательную поднимающую способность, изделия получаются пышными, с прекрасным цветом и ароматом. Ингредиенты: Растительные жиры и масла частично гидрогенизированные, вода, соль, эмульгаторы (Е471, Е322), консервант (Е202), регулятор кислотности (Е330), ароматизаторы, красители (Е160b, Е100). Точка плавления: (°C )...»






 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.