WWW.KNIGA.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА - Книги, пособия, учебники, издания, публикации

 

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 2009

Предлагаемая классификация генетических причин

фибрилляции предсердий

Актуальное состояние вопроса

Prez Riera, Andrs Ricardo

Dubner, Srgio

Schapachnik, Edgardo

Абстракт

Фибрилляция предсердий (ФП) – это наиболее распространенная из стойких аритмий,

особенно у пациентов пожилого возраста. В молодом возрасте (моложе 50 лет) эта аритмия

встречается у 1 на 1000 человек. По мере новых открытий в области генетики, группа идиопатической ФП становится каждый раз все меньше. Чаще всего генетическая ФП является моногенной и аутосомно-доминантной, поражая различные каналы калия в фазе 3.

Реже ФП может быть аутосомно-рецессивной или сцепленной с полом. В таких случаях, поражаются каналы натрия. Известны также формы ФП с мутациями во многих генах – семейные полигенные фибрилляции предсердий.

Генетическая ФП может быть самостоятельной нозологической единицей или же сопутствовать таким канальным заболеваниям как синдром удлиненного или укороченного интервала QT, синдром Бругада и катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия. Кроме того, ФП может быть связана с такими структурными генетическими кардиомиопатиями, как семейная дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия, аритмогенная дисплазия правого желудочка а также с неклассифицированными заболеваниями (некомпактная кардиомиопатия, фиброэластоз и митохондриальные заболевания).

Введение Фибрилляция предсердий (ФП) – это наиболее часто встречающаяся из стойких аритмий, которая поражает миллионы людей в целом мире. В развитых странах ее частота составляет от 1 до 1,5%. В США более 3 млн. человек имеют эту аритмию. Один из каждых десяти человек в возрасте старше 80 лет имеет ФП, это приводит к повышению уровня заболеваемости. Кроме того, ФП является предиктором смертности. Согласно с прогнозами, основанными на популяционных исследованиях, частота встречаемости ФП повысится, как минимум, в три раза к 2050 году (1). Риск развития этой нерегулярной и хаотической электрической активности в предсердии повышается с возрастом. ФП характеризуется не координированной электрической активностью предсердий, что вызывает у пациентов www.af-symposium.org The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / сердцебиения (быстрые, нормальные или медленные, но всегда нерегулярные). Если не лечить эту аритмию, то она может приводить к слабости, боли в области сердца, сердцебиению, одышке или синкопальным состояниям. При ФП повышается риск ишемического инсульта. Так, около 15% от всех инсультов связаны с ФП. Осложнения семейной формы ФП могут возникать в любом возрасте.





Распространенность заболевания: Распространенность ФП среди молодых людей (моложе 50 лет) составляет 0.1%, или 1 человек на 1000 (2).

Частота заболевания: частота встречаемости семейной формы ФП неизвестна; однако, недавние исследования показали, что до 30% человек с ФП имеют семейный анамнез этого заболевания.

Возраст: термин «идиопатическая ФП» в основном относится к пациентам моложе 60 лет (3); однако Brand et al(4) включили в эту группу также и пациентов до 65 лет или даже более старшего возраста с повышенным риском тромбоэмболических осложнений (по сравнению с молодыми пациентами). В методических рекомендациях по ФП (2006 ACC/AHA/ESC guidelines) не дается стандартного определения для идиопатической ФП (5). Согласно с этими рекомендациями, этот термин относится к пациентам до 60 лет без клинических, ни эхокардиографических признаков сердечного заболевания.

В основном, пациенты моложе 60 лет с нормальной ФВ ЛЖ и нормальными размерами ЛП имеют низкий риск тромбоэмболических осложнений и не нуждаются в антикоагулянтной терапии, однако пациенты старше 60 лет с нарушенной функцией ЛЖ, увеличенными размерами ЛП и/или сопутствующими заболеваниями (такими как гипертоническая болезнь) относятся к группе повышенного риска и нуждаются в антикоагуляции. Решение о необходимости антикоагулянтной терапии может приниматься также на основании бальной системы, основанной на клинических и исследовательских данных (6). Как правило, пациенты с идиопатической ФП исключались из клинических исследований по эффективности варфарина и аспирина у пациентов с ФП. Например, в исследовании SPAFI, лишь 51 из 1330 пациентов (3.8%) имели идиопатическую ФП (7); однако в этих исследованиях были идентифицированы пациенты старше 60 лет со специфическими факторами высокого риска (клапанные пороки, прежний тромбоэмболизм, сердечная недостаточность или дисфункция ЛЖ, гипертоническая болезнь, сахарный диабет) и пациенты низкого риска, принимающие аспирин, даже если они и не подходили полностью под определение идиопатической ФП.

www.af-symposium.org The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / Семейные предпосылки: у пациентов с идиопатической ФП отмечается семейный анамнез (среди родственников первой линии) ФП намного чаще, чем у пациентов с другими формами ФП. Это предполагает важную роль генетического фактора в этой подгруппе пациентов (8).

(9) Kato et al идентифицировали генный полиморфизм, который предопределяет предрасположенность к идиопатической ФП. В это исследование было включено пациентов, японцев, среди которых у 196 пациентов отмечалась хроническая идиопатическая ФП и у 873 пациентов составляли контрольную группу. При комбинации методов ПЦР и специфических проб олигонуклеотидов было найдено 40 полиморфизмов в 32 генах. С помощью многофакторной логистической регрессии (с поправками по возрасту, полу, массе тела, курению, гипертензии, сахарному диабету и гиперхолестеролемии) было выявлено, что -1306C--T полиморфизм матрицы металлопротеазы 2 гена (MMP2) и -592A-C полиморфизм интерлейкина 10 (IL10) были связаны значимым образом (частота ложного открытия 0.05) с частотой встречаемости ФП. Т аллель полиморфизма ММР2 и С аллель полиморфизма IL10 выступали, соответственно, в качестве фактора риска и фактора защиты против ФП.





Пол: предрасположенность мужчин к идиопатической ФП снижается по мере повышения вероятности доминантного типа наследования. Повышение частоты идиопатической ФП среди мужчин может объяснятся генетической рецессивной передачей, сцепленной с Ххромосомой. В клиническом плане спорадическая и семейная формы идиопатической ФП преимущественными поражением мужчин, что предполагает связь аритмии с дефектом в половых хромосомах. Делеция в Lys37 связана с эпителиальным дефицитом эмерина, что может приводить к нарушению электрических свойств предсердий, даже при отсутствии заболеваний скелетных мышц. У пациентов с семейной формой ФП, при подозрении на наследование, сцепленное с Х хромосомой, должно проводится генетическое на мышечную дистрофию. Мутация в гене, кодирующем белок эмерин, приводит к мышечной атрофии (EDMD – Еmery-Dreifuss muscular dystrophy), которая характеризуется локализированными контрактурами и скелетной миопатией в подростковом периоде, нарушением функции синусового узла в молодом возрасте и ФП. В основе семейной ФП, сцепленной с Ххромосомой, может лежать мутация Emery-Dreifuss. У пациентов с нарушением функции синусового узла и ФП должно проводится тестирование на EMD (11).

Семейная форма ФП, в большинстве случаев, наследуется аутосомно-доминантным путем.

Это означает, что дефектный ген расположен в аутосоме, при этом наличие дефектного The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / гена лишь у одного из родителей приводит к наследованию аритмии. При семейной ФП могут нарушать разные гены, однако такие механизмы еще точно не определены.

В 1997 году Ramon Brugada et al (12) идентифицировали один из локусов семейной формы ФП в хромосоме 10q22-24 в 3-х семьях из Испании. С тех пор уже идентифицированы многие другие локусы: 1-q24.2, 1p36-p35 (13), 4q25 (14;15), 5p13 (16), 5p15 (17), 6q14-16 (18), 7q35-36 (19), 10p11-q21 (20), 11p15.5 (21), 16q22 (22; 23), 17q23 (24) и 21q22.12(19).

Некоторые из этих локусов также кодируют белки калиевых каналов.

Гены KCNE2 и KCNJ2 связаны с семейной ФП. Кроме того, небольшой процент семейной ФП связан также и с изменениями в генах KCNE2, KCNJ2 и KCNQ1. Указанные гены кодируют канальные белки. Эти каналы транспортируют через клеточную мембрану положительно заряженные ионы калия. В миокарде человеческого сердца ионные каналы, кодируемые генами KCNE2, KCNJ2 и KCNQ1, играют важнейшую роль в поддержании синкопальных состояний, инсульта и внезапной смерти.

Ген KCNQ1: мутации в гене KCNQ1 вызывают семейную ФП. Недавно Das et al (25) идентифицировали семью с псевдоидиопатической ФП, вследствие мутации в домене S гена KCNQ1 (этот домен ранее не связывался с патогенезом ФП). При сравнении членов этой семьи (с ФП и без ФП) у тех, у которых имелась аритмия отмечалось удлинение комплекса QRS (соответственно 100 мсек и 86 мсек, р =.015), но не было разницы в коррегированной длине интервала QT (соответственно 423 +/- 15 мсек и 421 +/- 21 мсек).

Мутации в KCNQ1 и в гене предшественника натрий-уретического пептида (ANPPA) при семейных формах ФП приводят к замедлению выпрямленного калиевого тока IKs, укорочению предсердного потенциала действия и нарушению кальциевого тока (26).

1) Ген KCNE2, член 2. Потенциал-зависимые калиевые каналы: эти каналы представляют собой наиболее сложный класс потенциал-зависимых каналов - как со структурной, так и с функциональной точек зрения. К функциям этих каналов относятся следующие: регуляция выделения нейротрансмитеров, регуляция эпителиальный транспорт электролитов, сокращение гладких мышц и клеточный объем. Указанный ген кодирует семейство потенциал-зависимых каналов калия (подгруппа каналов с током Iks). Эти каналы представляют собой небольшие белки, кодирующиеся геном KCNH2, встроенные в клеточную мембрану,. Экспрессия этого The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / гена наблюдается в сердце и скелетных мышцах, его мутация связана с ФП.

Хромосома: 21; Локус: 21q22.12 (19).

2) Ген KCNJ2: Название: ректифицирующий канал калия, подфамилия J, член 2.

Другие названия: сердечный впускающий ректифицирующий канал калия;

впускающий ректифицирующий канал калия KIR2.1; ректифицирующий впускающий канал J2. Хромосома: 17; Локус: 17q23.1-q24. 3) Ген KCNH2 (HERG): субъединица альфа канала Ikr миокарда кодируемая геном KCNH2 играет важнейшую роль в желудочковой и предсердной реполяризациях. У пациентов с мутациями в гене KCNH2 наблюдается повышение частоты встречаемости ФП. Было показано, что изменения в KCNH2 модифицируют желудочковую реполяризацию (27).

4) Ген KCNE5: KCNE1 и Название: потенциал-зависимый канал калия, связанный с семьей Iks, член 1 [Rattus norvegicus]. Другой ген: Kcne5 другие названия: потенциалзависимый канал калия с дополнительной субъединицей 5. Хромосома: Х; Локус:

Xq14. Миссенс-мутация в гене KCNE5 может быть связана с несемейной или повышеного функционирования IKs( ).

Блокада Ikur может способствовать формированию субстрата для ФП в предсердии собаки, путем укорочения ПД и эффективного рефрактерного периода (29). Yang, et al (30) идентифицировали 3 новые мутации в гене KCNA5, обнаруженные в 4 из 120 независимых семей. В двух из этих семей была обнаружена мутация T527M, а в остальных – A576V и E610K. Мутации T527M и A576V были обнаружены в семьях с идиопатической ФП. Такие мутации не обнаруживались при обследовании 200 пациентов с вторичной ФП, ни у пациентов контрольной группы. При мутации гена KCNA5 было показано постоянное снижение функции ультрабыстрого активирующего медленного выпрямленного тока Ikur. Эти находки расширяют спектр мутаций KCNA5, связанных с ФП, и помогают взглянуть поновому на молекулярные механизмы при ФП.

Zhang et al (31) показали, что участок NUP155, кодирующий нуклеопротеины (компоненты комплекса ядерных пор - NPC) связан с ФП. Потеря функции NUP155 приводит к ФП, путем нарушения mRNA и транспорта белков. Такой механизм указывает на связь NPC с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

При семейной форме ФП нарушается функция каналов натрия (кодирующихся геном SCN5A). Предполагается, что при врожденном синдроме удлиненного интервала QT (LQTS) возникает механизм предсердного «пируэта». В то время как частота встречаемости ФП в The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / общей популяции составляет 0.1%, эта аритмия наблюдается у 2% пациентов с генетически подтвержденным LQTS и может рассматриваться как аритмия, связанная с синдромом удлиненного QT. Поэтому нужно внимательно интерпретировать жалобы на «сердцебиение» у пациентов с LQTS ( ). Все мутации, связанные с каналами калия и натрия, приводят к повышению реполяризационных токов калия и натрия, что способствует укорочению ПД и эффективного рефрактерного периода а также удлинению сигналусредненных зубцов Р; при этом, могут генерироваться множественные очаги повторного входа (19).

В одном исследовании при электрической нестабильности сердца наблюдалось нарушение механизма ц-ГМФ предсердного натрийуретического пептида. Hodgson-Zingman et al (13) мапировали локус в хромосоме 1p36-p35 пациентов с ФП и идентифицировали в нем гетерозиготную мутацию со сдвигом рамки считывания. В плазме этих пациентов был повышен «fsANP» (без повышения wild-type ANP (wtANP)); молекулярные механизмы такого повышения пептида еще не определены.

Мутации во множественных генах. Мультигенная семейная полигенетическая предрасположенности к ФП.

Во многих семейных исследованиях была показана сильная полигенетическая предрасположенности к ФП, но при анализе генов-кандидатов были открыты лишь моногенные редкостные мутации типа делеций. Современные методы генотипирования позволяют сканирование генома с большей статистической мощностью для детектирования восприимчивости аллелей к ФП. Так, локус 4q25 во многих случаях был идентифицирован как фактор предрасполагающий к ФП, с отношением шансов у гомозигот более 3. Причиной такой предрасположенности является расположенный в этом локусе ген «Paired-like homeodomain transcription factor 2 (PITX2)», который берет участие в эмбриональном развитии сердца (32). Мутации в этом гене часто приводят к структурным аномалиям сердца.

Дополнительным факторами риска для ФП являются гипертоническая болезнь, сахарный диабет, гипертиреоидизм, стеноз митрального клапана, инсульт (в анамнезе) или артериальный атеросклероз. Проводятся исследования по определению генетических изменений, влияющих на ФП.

Синдром Holt-Oram, также называемый синдромом «сердце-рука» – это приобретенное заболевание, характеризующееся нарушениями в верхних конечностях и сердце. Holt и Oram впервые описали этот синдром в 1960 году на примере семьи, в которой в 4-х The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / поколениях наблюдался дефект предсердной перегородки и аномалии большого пальца руки. В основе указанного синдрома лежит мутация в факторе транскрипции (T-box transcription factor 5 (TBX5)). Postma et al (33) описали семьи, в которых пароксизмальная ФП ассоциировалась с деформациями скелета, однако лишь немногие из этих пациентов имели врожденные пороки сердца. При исследовании TBX5 была выявлена новая мутация, c.373GA, - миссенс-мутация p.Gly125Arg у всех членов исследуемой семьи. Авторы показали, что при этой мутации не нарушается взаимодействие Nkx2-5, значительно улучшается связывание ДНК и активация промоторов Nppa(Anf) и Cx40 а также значительно повышается экспрессия Nppa, Cx40, Kcnj2 и Tbx3, по сравнению с wild-type TBX5. Таким образом, в отличие от ранее опубликованных данных, мутация p.G125R TBX5 приводит к повышению функции («gain-of-function»). Авторы предположили, что «gain-of-function» лежит в основе нарушений скелетного фенотипа и пароксизмальной ФП а также указали на возможную роль TBX5 в развитии пароксизмальной ФП.

Предполагается участие ренин ангиотензиновой системы в ФП, при этом генотип ACE DD может предрасполагать к аритмии.

Fantini et al (34) исследовали роль полиморфизма ACE I/D при различных формах ФП – идиопатической и вторичной неклапанной ФП (NVAF). Авторы исследовали 510 пациентов с документированной NVAF (106 пациентов с идиопатической и 404 с вторичной NVAF) и контрольных пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний. Была найдена значительная разница в частотах идиопатической и вторичной NVAF. При одно- и многофакторном анализах, после поправки по возрасту и полу, было выявлено, что аллель ACE D связана с предрасположенностью к идиопатической NVAF. Это исследование подчеркнуло роль гена АСЕ в предрасположенности как к идиопатической, так и вторичной NVAF. Клиническая важность этих результатов состоит в том, что можно определять пациентов предрасположенных к NVAF, даже при отсутствии у них традиционных факторов риска и использовать лечение ИАПФ, направленное на аритмогенный субстрат.

Ген ангиотензин-превращающего фермента имеет общий полиморфизм, основанный на включении или делеции 287-bp интронных фрагментов ДНК. Аллель D связана с более высокой активностью АПФ и с повышенным уровнем ангиотензина 2. Ангиотензин стимулирует развитие сердечного фиброза и предрасполагает с гетерогенной проводимости.

Watanabe et al исследовали 3 различных когорты пациентов:

I) 69 пациентов с пароксизмальной идиопатической ФП II) 151 пациентов со структурными сердечными заболеваниями, без ФП в анамнезе The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / III) 161 здоровых людей без сердечно-сосудистых заболеваний, ни ФП Полиморфизм ACE I/D в когорте пациентов с идиопатической ФП был связан с интервалом PR и сердечной блокадой. В моделях многофакторной линейной регрессии пациентов с идиопатической ФП и сердечными заболеваниями аллель D было связана с более длинным интервалом PR. Длительность зубца P в когортах пациентов с идиопатической ФП и сердечными заболеваниями носила похожие тенденции – удлинение интервала PR при генотипе ACE I/D. У пациентов с идиопатической ФП и сердечными заболеваниями аллель ACE D ассоциировалась с электрическим ремоделированием (в отличии от контрольной группы). Активность АПФ, по-видимому, играет роль в сердечном ремоделировании после развития ФП и сердечного заболевания (35).

Было показано, что Na(v)1.5 (основной потенциал-зависимый натриевый канал сердца) играет роль во многих сердечных заболеваниях. Генетические вариации гена SCN5A, кодирующего Na(v)1.5, связывают с различными сердечными фенотипами, такими как:

врожденный и приобретенный синдромы удлиненного QT, синдром Бругада, замедление проводимости (болезнь Lengre), синдром слабости синусового узла, перекрестные синдромы, дилатационная кардиомиопатия и даже ФП. Генетические исследования идентифицировали изменения в генах ионных каналов в семьях, разделяя ФП. Изменения в гене SCN5A не являются основной причиной семейной ФП (36).

Мутации или редкостные изменения в SCN5A могут предрасполагать пациентов с сердечными заболеваниями (или без таковых) к ФП. Таким образом, ФП расширяет клинический спектр заболеваний, связанных с каналами натрия; исследование этих каналов может способствовать прогрессу в молекулярном фенотипировании и направленной антиаритмической терапии (37).

В одном исследовании, выполненном в Италии, наблюдалась положительная значимая ассоциация между малыми аллелями rs2200733 T хромосомы 4q25 и пациентами с фибрилляцией или трепетанием предсердий (38).

Было показано, что не кодирующий SNPs rs2200733 и rs10033464 сильно связаны с ФП в 4-х когортах выходцев из Европы. В метаанализе была подтверждена значительная связь между ФП и между генной вариабельность в хромосоме 4 (39).

I) Синдром удлиненного интервала QT The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / В то время как частота встречаемости ФП в общей популяции составляет 0.1%, эта аритмия рассматриваться как аритмия, связанная с синдромом удлиненного QT (2).

Вариант LQT-3 вызывается мутацией типа «gain-of-function» гена SCN5A, кодирующего сердечные каналы натрия. Семейная ФП, которую ранее связывали с нарушениями в каналах калия, недавно была рассмотрена как натриевая каналопатия (как у пациентов с изолированной ФП, так и при сопутствующих сердечных заболеваниях).

обнаружили связь между семейной ФП и LQT-3, при мутации в гене SCN5A. Эти открытия указывают на роль SCN5A при ФП. Авторы также показали эффективность флекаинида как для диагностики LQT-3, так и для лечения ФП в остром периоде, при указанном фенотипическом комплексе. Makiyama et al (41) показали на примере одной японской семьи с псевдо-идиопатической ФП, что новый фенотип, являющийся следствием мутаций в SCN5A, отличается от такового при синдроме LQT-3. Это вызвано новой гетерозиготной мутацией типа «gain-of-function» в гене сердечных натриевых каналов SCN5A. Измененные каналы повышают свою функцию, что предрасполагает к усилению предсердной возбудимости при семейной форме ФП.

II) Синдром Andersen-Tawil (ATS) относится к типу LQTS 7. Это аутосомно-доминантная каналопатия, с патологией в локусе 17q23.1-q24.2. При этом генная мутация в KCNJ проявляется клинической триадой - периодический паралич, сердечная аритмия и незначительные дисморфические изменения. Эта каналопатия возникает вследствие мутации гена KCNJ2, кодирующего протеин Kir 2.1, и приводит к нарушению ионного тока калия (IK1).

Удлинение QT связанное с ATS является относительно доброкачественным, при этом синдроме механизмом ответственным за возникновение ЖТ типа «пируэт» является повышение трансмуральной дисперсии реполяризации (42). Пациенты с LQTS имеют нарушенную предсердную электрофизиологию, которая проявляется удлинением предсердного ПД и эффективного рефрактерного периода, что способствует возникновению полиморфной предсердной тахикардии, которая является специфической для LQTS аритмией (своего рода предсердной тахикардией типа «пируэт») (43).

III) Синдром Бругада электрофизиологическая связь между ФП и ЖФ. Так пациенты со спонтанной ФП относятся к группе более высокого риска. Мутация в гене SCN5A связана с электрической аномалией, но The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / не с тяжестью заболевания (44). Как правило, у пациентов с СБ наблюдается синусовый ритм, однако у 10-25% пациентов аритмогенный субстрат не ограничен лишь желудочками.

В работах братьев Бругада (1992) (45) и других авторов из Бразилии (46), Японии (47) и Греции была описана ФП при синдроме Бругада. Авторы из Греции подчеркнули высокую частоту встречаемости пароксизмальной ФП у пациентов со спонтанным или индуцированным СБ 1го типа, при этом было отмечено, что предсердные тахиаритмии могут появляться в более продвинутых стадиях заболевания. Необходимо дальнейшее изучение прогностической значимости пароксизмальной ФП, особенно у бессимптомных пациентов с СБ. Нужен осторожный подход к молодым пациентам с СБ и сопутствующей идиопатической ФП, особенно при наличии синкопе в анамнезе такого пациента (48). Соотношение частоты встречаемости предсердных аритмий у пациентов со спонтанными и индуцированными флекаинидом изменениями ЭКГ составляют, соответственно, 26 и 10%.

У пациентов с показаниями к ИКД частота встречаемости предсердных аритмий достигает 27%, в то время как у пациентов без показаний к ИКД – 13%.

Нужно отметить, что у пациентов с предсердными аритмиями и имплантированным ИКД неадекватные разряды были зарегистрированы у 14% пациентов.

Однокамерные ИКД являются независимым фактором риска для неадекватных разрядов, поэтому рекомендовано тщательное программирование таких аппаратов у пациентов с СБ (49).

Itho et al(47) наблюдали пароксизмальную ФП у 30% пациентов с СБ. В публикации Eckardt et al (50) частота наджелудочковых аритмий составила 29%. Эти авторы описали эпизоды реципрокной узловой наджелудочковой тахикардии у пациентов с СБ.

III) Синдром врожденного укороченного интервала QT Синдром врожденного короткого интервала QT – это клинико-электрокардиографическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, которое совсем недавно было отнесено к каналопатиям. Этот синдром может поражать новорожденных, детей или молодых людей с семейным анамнезом внезапной сердечной смерти. Синдром короткого интервала QT характеризуется укорочением, как абсолютного, так и корригированного значения интервала. При этом часто наблюдаются высокие заостренные зубцы Т, подобные таковым зубцам при гиперкалиемии. Эти пациенты, вследствие гетерогенного укорочения ПД и рефрактерности в предсердных миоцитах, часто имеют пароксизмальную ФП. Аритмия также может индуцироваться при программированной электрической стимуляции. Врачи должны знать о таком паттерне ЭКГ, который может ассоциироваться с высоким риском пароксизмальной ФП и внезапной сердечной смертью у здоровых особ со структурно нормальным сердцем (51).

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / Генетически детерминированный синдром короткого интервала QT (SQTS) имеет общие патофизиологические характеристики с врожденным синдромом удлиненного QT (LQTS). В настоящее время уже известно, что причиной SQTS является мутация «Gain-of-function» в генах, кодирующих сердечные каналы калия; в семьях с описанным синдромом наблюдается выраженная генетическая гетерогенность. В настоящее время выделено формы синдрома:

Мутации «Gain-of-function» были найдены в 3-х генах, кодирующих калиевые каналы.

Большинство случаев семейной ФП вызваны мутацией не одного единого гена.

IV) Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) Это заболевание характеризуется синкопальными состояниями, индуцированными физической нагрузкой, или внезапной смертью у детей и молодых людей. Первичным лечением этого заболевания являются бета-адреноблокаторы и ИКД. При лечении с помощью ИКД часто возникают неадекватные разряды, по причине пароксизмальной ФП (55).

В желудочках имеется большое количество белков коннексинов 43 и 45 и мало коннексина 40. В синусовом и АВ узлах содержаться лишь коннексины 40 и 45, в то время как в предсердии имеется большое количество всех 3-х перечисленных типов коннексинов.

Однако коннексин 40 (Сх40) – это протеин участвующий в межклеточных связях. В одном исследовании было установлена аномальная экспрессия Cx40 и повышенная уязвимость к ФП, при индуцировании из из грудных вен (56). Лечение, направленное на межклеточные соединения, имеет целью улучшение проводимости, без влияния на натриевые каналы; в настоящий момент такое лечение исследуется как новый фармакологический подход к лечению ФП (57).

Piatniski et al разработали модификатор межклеточных щелевых контактов, типифицированный как GAP-134. Этот компонент находится под исследованием. Некоторые компоненты с желаемым профилем «in-vitro» дали также положительные результаты при оральном введении мышам в экспериментальной модели аритмии CaCl(2).

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / Недавние исследования открыли новые потенциальные терапевтические подходы, связанные с Cx43, которые помогут более подробно изучить механизмы сердечнососудистых заболеваний и сигнального патогенетического механизма (59).

Фибрилляция предсердий при генетических структурных сердечных заболеваниях 1) Семейная дилатационная кардиомиопатия - это одно из малодиагностируемых заболеваний. Ген LMNA, кодирующий протеины ядерной мембраны (lamin A/C), является кандидатом для идиопатической ФП. Этот ген связан с синдромом дилатационной кардиомиопатии, нарушением сердечной проводимости и ФП. Мутации LMNA редко вызывают идиопатическую ФП, поэтому, нет необходимости рутинного генетического тестирования на мутации этого гена у пациентов с такой аритмией (60). Причиной идиопатической ФП может быть семейный дефицит Lamin А/С. В моделях с животными было показано, что недостаточность lamin A/C вызывает апоптоз, в частности в проводящей системе сердца. Передача такой мутации осуществляется аутосомно-доминантным путем, однако пенетрантность достаточно изменчива. У симптомных пациентов течение заболевание злокачественно и может проявляться фибрилляцией предсердий, нарушениями в проводящей системе сердца, сердечной недостаточностью и внезапной сердечной смертью (61).

2) Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП): согласно некоторым регистрам, ФП является основной причиной клинического ухудшения пациентов с ГКМП (62). У молодых пациентов с ФП и ГКМП возрастает частота неадекватных разрядов ИКД. Неадекватные разряды ИКД – это наиболее частое осложнение ИКД терапии и должно приниматься во внимание у пациентов с ГКМП (63).

3) Идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия (ИРКМП) возникает при мутации p.Arg721Lys в гене MYH7. ИРКМП и ГКМП с рестриктивной физиологией являются проявлениями мутаций MYH7 и TNNI3, характеризуются прогрессирующими клиническими нарушениями и в 50% случаев ассоциируются с ФП (64).

4) Аритмогенная дисплазия правого желудочка (АДПЖ):

АДПЖ – это нечастая врожденная кардиомиопатия, которая в 30-50% случаев носит семейный характер. Это заболевание характеризуется прогрессирующим фиброзножировым поражением правого желудочка и других камер сердца. В одном исследование с периодом наблюдения 8,5 лет анализировалось 313 пациентов с АДПЖ (197 мужчин), при The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / этом, у 12% этих пациентов была обнаружена ФП (65). Balderramo et al (66) описали случай АДПЖ у 60-летнего мужчины, у которого в течении заболевания развился синдром слабости синусового узла. Предсердные аритмии у этих пациентов могут объясняться постепенными замещением миоцитов правого предсердия жировой тканью. При ретроспективном анализе 126 пациентов с АДПЖ у 4% из них были обнаружены такие тромбоэмболические осложнения как легочной эмболизм (2), тромбоз выводного тракта ПЖ с тяжелой недостаточностью ПЖ (1), инсульт, связанный с ФП (2). Спонтанный эхогенный контраст был обнаружен у 7 пациентов с тяжелым поражением ПЖ. У 4 из них наджелудочковая аритмия привела к сердечной недостаточности. Частота тромбоэмболических осложнений составила 0,5% в год (67).

ИКД значительно снижает смертность у пациентов с АДПЖ. Нередко у пациентов с АДПЖ возникают осложнения при имплантации аппарата, так как ИКД обычно имплантируется в ПЖ.

ИКД-терапия является очень важной и хорошо переносится пациентами с АДПЖ (68).

Наиболее частыми причинами ложных разрядов ИКД у этих пациентов являются ФП с высокой частотой желудочкового ритма (68%), трепетание предсердий (13%) и синусовая тахикардия (11%)(69).

5) Неклассифицированные кардиомиопатии: они включают небольшое количество случаев, которые не входят ни в одну из перечисленных ранее групп (например, некомпактный миокард, фиброэластоз, систолическая дисфункция с минимальной дилатацией и митохондриальная болезнь). Некомпактная кардиомиопатия, также называемый губчатый миокард или изолированная некомпактность миокарда левого желудочка.

Некомпактная кардиомиопатия – это редкостный тип генетической кардиомиопатии (70), возникающий вследствие нарушенного эмбриогенеза. Причиной этого заболевания является мутация LDB3 или "Cypher/ZASP"(71). Диагноз некомпактного миокарда ставится на основании характерных миокардиальных трабекул и глубоких межтрабекулярных полостей. Среди клинических проявлений этого заболевания следует отмутить признаки сердечной недостаточности, ФП, желудочковые аритмии и кардио-эмболические осложнения. Некомпактная кардиомиопатия в совокупности с аневризмой желудочка, спонтанным эхоконтрастом и легочной гипертензией считаются предикторами инсульта. У таких пациентов показана антикоагулянтная терапия. Частота ФП зависит от стадии болезни (72).

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 6) Мышечная дистрофия Emery-Dreifuss (EDMD) Мышечная дистрофия Emery-Dreifuss – это рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой; обусловлено мутацией в гене STA хромосомы Xq28; при этом имеется более 70 различных мутаций в генах, кодирующих мутаций (более 100) в n lamin A/C гене (LMNA), кодирующем ламины А и С в Мутации SYNE1 в синаптическом ядерном белке Мутации SYNE2 в синаптическом ядерном белке Предлагаемая классификация семейной фибрилляции предсердий I) ФП без видимого структурного заболевания • Изолированная: лишь ФП • Ассоциированная с другими «каналопатиями»

1. Синдром удлиненного QT- 2. Синдром удлиненного QT-7, синдром Andersen Tawil (ATS) Связан с миссенс-мутацией в гене KCNJ2 (кодирующем D71V). При этом нарушается ток Kir2.1, впускающего ректифицирующего калиевого канала. Мутации в Kir2.1 являются причиной синдрома Andersen Tawil.

3. Синдром короткого интервала QT 5. Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия 7. Перекрестные синдромы The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / A) Моногенная мутация 1) Аутосомно-доминантный тип наследования. (Достаточно лишь одной копии дефектного гена у одного из родителей для передачи заболевания) • (1-a) Мутации в гене калиевых каналов ассоциируются с семейной ФП, однако эти мутации встречаются лишь у небольшой пропорции пациентов с ФП. Субъединицы калиевых каналов кодируются в следующих локусах:

b) Мутации натриевого канала: в недавних исследованиях было показано, что мутации в гене, кодирующем натриевые каналы сердца (SCN5A), ассоциируются с наследовании у обоих родителей должен имется дефектный ген) 5) Мутации в генах, кодирующих коннексины щелевых контактов B) Мутации во множественных генах: семейная полигенная предрасположенность.

II) ФП при генетических сердечных заболеваниях (генетические кардиомиопатии) 1) Семейная дилатационная кардиомиопатия 2) Гипертрофическая кардиомиопатия 3) Идиопатическая рестриктивная кардиомиопатия The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 4) Аритмогенная дисплазия правого желудочка Неклассифицированные:

• Некомпактный миокард, некомпактная кардиомиопатия, левожелудочковая гипертрабекуляция/некомпактность (мутации в LDB3 или "Cypher/ZASP”).

• Систолическая дисфункция с минимальной дилатацией Мышечная дистрофия Emery-Dreifuss с рецессивной передачей, сцепленной Аутосомно-доминантная мышечная дистрофия EDMD (EMD2) Мутации SYNE1 в синаптическом ядерном белке Мутации SYNE2 в синаптическом ядерном белке 1. Savelieva I, Camm J. Update on atrial fibrillation: part I. Clin Cardiol. 2008 Feb; 31: 55-62.

2. Johnson JN, Tester DJ, Perry J, Salisbury BA, Reed CR, Ackerman MJ. Prevalence of earlyonset atrial fibrillation in congenital long QT syndrome. Heart Rhythm. 2008 May; 5: 704-709.

3. Kopecky SL; Gersh BJ; McGoon MD; Whisnant JP; Holmes DR Jr; Ilstrup DM; Frye RL The natural history of lone atrial fibrillation. A population-based study over three decades. N Engl J Med 1987 Sep 10; 317: 669-674.

4. Brand FN; Abbott RD; Kannel WB; Wolf PACharacteristics and prognosis of lone atrial fibrillation. 30-year follow-up in the Framingham StudyJAMA 1985 Dec 27; 254:3449-3453.

5. Fuster, V, Ryden, LE, Cannom, DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation--executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol 2006; 48:854.

6. More RS, Brack MJ, Gershlick AH. Lone atrial fibrillation and anticoagulant therapy. Clin Cardiol. 1993 Jun; 16: 504-506.

7. Authors non-listed. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. Circulation Aug; 84:527-539.

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 8. Marcus GM, Smith LM, Vittinghoff E, Tseng ZH, Badhwar N, Lee BK, Lee RJ, Scheinman MM, Olgin JE.A first-degree family history in lone atrial fibrillation patients. Heart Rhythm. 2008 Jun;

5: 826-830.

9. Kato K, Oguri M, Hibino T, Yajima K, Matsuo H, et al. Genetic factors for lone atrial fibrillation.

Int J Mol Med. 2007 Jun; 19: 933-939.

10. Chen LY, Herron KJ, Tai BC, Olson TM. Lone atrial fibrillation: influence of familial disease on gender predilection. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008 Aug; 19: 802-806.

11. Karst ML, Herron KJ, Olson TM.X-linked nonsyndromic sinus node dysfunction and atrial fibrillation caused by emerin mutation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008 May; 19: 510-515.

12. Brugada R, Tapscott T, Czernuszewicz GZ, Marian AJ, Iglesias A, Mont L, Brugada J, Girona J, Domingo A, Bachinski LL, Roberts R. Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation. N Engl J Med. 1997 Mar 27; 336: 905-911.

13. Hodgson-Zingman DM, Karst ML, Zingman LV, Heublein DM, Darbar D, Herron KJ, Ballew JD, de Andrade M, Burnett JCJr, Olson TM. Atrial natriuretic peptide frameshift mutation in familial atrial fibrillation. 2008; N. Engl. J. Med. 359, 158-165.

14. Kb S, Darbar D, van Noord C, Dupuis J, Pfeufer A, Newton-Cheh C, Schnabel R, Makino S, Sinner MF, Kannankeril PJ, Beckmann BM, Choudry S, Donahue BS, Heeringa J, Perz S, Lunetta KL, Larson MG, Levy D, MacRae CA, Ruskin JN, Wacker A, Schmig A, Wichmann HE, Steinbeck G, Meitinger T, Uitterlinden AG, Witteman JC, Roden DM, Benjamin EJ, Ellinor PT. Large scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009 Apr; 30:813-819.

15. Gudbjartsson DF, Arnar DO, Helgadottir A, Gretarsdottir S, et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature. 2007 Jul 19; 448: 353-357.

16. Oberti C, Wang L, Li L, Dong J, Rao S, Du W, Wang Q. Genome-wide linkage scan identifies a novel genetic locus on chromosome 5p13 for neonatal atrial fibrillation associated with sudden death and variable cardiomyopathy. Circulation. 2004 Dec 21; 110:3753-3759.

17. Darbar D, Hardy A, Haines JL, Roden DM. Prolonged signal-averaged P-wave duration as an intermediate phenotype for familial atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008 Mar 18; 51: 1083Ellinor PT, Shin JT, Moore RK, Yoerger DM, MacRae CA. Locus for atrial fibrillation maps to chromosome 6q14-16. Circulation. 2003 Jun 17; 107: 2880-2883.

19. Tsai CT, Lai LP, Hwang JJ, Lin JL, Chiang FT. Molecular genetics of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008 Jul 22; 52: 241-250.

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 20. Volders PG, Zhu Q, Timmermans C, Eurlings PM, Su X, Arens YH, Li L, Jongbloed RJ, Xia M, Rodriguez LM, Chen YH. Mapping a novel locus for familial atrial fibrillation on chromosome 10p11-q21. Heart Rhythm. 2007 Apr; 4: 469-475.

21. Chen YH, Xu SJ, Bendahhou S, Wang XL, Wang Y, Xu WY, Jin HW, Sun H, Su XY, Zhuang QN, Yang YQ, Li YB, Liu Y, Xu HJ, Li XF, Ma N, Mou CP, Chen Z, Barhanin J, Huang W.KCNQ1 gain-of-function mutation in familial atrial fibrillation. Science. 2003 Jan 10; 299:

251-254.

22. Benjamin EJ, Rice KM, Arking DE, Pfeufer A, van Noord C, Smith AV, Schnabel RB, Bis JC, Boerwinkle E, Sinner MF, Dehghan A, Lubitz SA, D'Agostino RB Sr, Lumley T, Ehret GB, Heeringa J, Aspelund T, Newton-Cheh C, Larson MG, Marciante KD, Soliman EZ, Rivadeneira F, Wang TJ, Eirksdottir G, Levy D, Psaty BM, Li M, Chamberlain AM, Hofman A, Vasan RS, Harris TB, Rotter JI, Kao WH, Agarwal SK, Stricker BH, Wang K, Launer LJ, Smith NL, Chakravarti A, Uitterlinden AG, Wolf PA, Sotoodehnia N, Kttgen A, van Duijn CM, Meitinger T, Mueller M, Perz S, Steinbeck G, Wichmann HE, Lunetta KL, Heckbert SR, Gudnason V, Alonso A, Kb S, Ellinor PT, Witteman JC.Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry. Nat Genet. 2009 Aug; 41: 879-881.

23. Gudbjartsson DF, Holm H, Gretarsdottir S, Thorleifsson G, Walters GB, Thorgeirsson G, Gulcher J, Mathiesen EB, Njlstad I, Nyrnes A, Wilsgaard T, Hald EM, Hveem K, Stoltenberg C, Kucera G, Stubblefield T, Carter S, Roden D, Ng MC, Baum L, So WY, Wong KS, Chan JC, Gieger C, Wichmann HE, Gschwendtner A, Dichgans M, Kuhlenbumer G, Berger K, Ringelstein EB, Bevan S, Markus HS, Kostulas K, Hillert J, Sveinbjrnsdttir S, Valdimarsson EM, Lchen ML, Ma RC, Darbar D, Kong A, Arnar DO, Thorsteinsdottir U, Stefansson K. A sequence variant in ZFHX3 on 16q22 associates with atrial fibrillation and ischemic stroke. Nat Genet. 2009 Aug; 41:876-878.

24. Plaster NM, Tawil R, Tristani-Firouzi M, Cann S, Bendahhou S, Tsunoda A, Donaldson MR, Iannaccone ST, Brunt E, Barohn R, Clark J, Deymeer F, George AL Jr, Fish FA, Hahn A, Nitu A, Ozdemir C, Serdaroglu P, Subramony SH, Wolfe G, Fu YH, Ptcek LJ. Mutations in Kir2. cause the developmental and episodic electrical phenotypes of Andersen's syndrome. Cell.

2001 May 18; 105: 511-519.

25. Das S, Makino S, Melman YF, Shea MA, Goyal SB, Rosenzweig A, Macrae CA, Ellinor PT.

Mutation in the S3 segment of KCNQ1 results in familial lone atrial fibrillation. Heart Rhythm.

2009 Aug; 6: 1146-1153.

26. Abraham RL, Yang T, Blair M, Roden DM, Darbar D. Augmented potassium current is a shared phenotype for two genetic defects associated with familial atrial fibrillation. J Mol Cell Cardiol. 2009 Jul 29. [Epub ahead of print].

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 27. Sinner MF, Pfeufer A, Akyol M, Beckmann BM, Hinterseer M, Wacker A, Perz S, Sauter W, Illig T, Nbauer M, Schmitt C, Wichmann HE, Schmig A, Steinbeck G, Meitinger T, Kb S.

The non-synonymous coding IKr-channel variant KCNH2-K897T is associated with atrial fibrillation: results from a systematic candidate gene-based analysis of KCNH2 (HERG). Eur Heart J. 2008 Apr; 29: 907-914.

28. Ravn LS, Aizawa Y, Pollevick GD, Hofman-Bang J, Cordeiro JM, Dixen U, Jensen G, Wu Y, Burashnikov E, Haunso S, Guerchicoff A, Hu D, Svendsen JH, Christiansen M, Antzelevitch C.

Gain of function in IKs secondary to a mutation in KCNE5 associated with atrial fibrillation.Heart Rhythm. 2008 Mar; 5: 427-435.

29. Burashnikov A, Antzelevitch C. Can inhibition of IKur promote atrial fibrillation? Heart Rhythm.

2008 Sep; 5: 1304-1309.

30. Yang Y, Li J, Lin X, Yang Y, Hong K, Wang L, Liu J, Li L, Yan D, Liang D, Xiao J, Jin H, Wu J, Zhang Y, Chen YH. Novel KCNA5 loss-of-function mutations responsible for atrial fibrillation. J Hum Genet. 2009 May; 54: 277-283.

31. Zhang X, Chen S, Yoo S, Chakrabarti S, Zhang T, Ke T, Oberti C, Yong SL, Fang F, Li L, de la Fuente R, Wang L, Chen Q, Wang QK. Mutation in nuclear pore component NUP155 leads to atrial fibrillation and early sudden cardiac death. Cell. 2008 Dec 12; 135: 1017-1027.

32. Damani SB, Topol EJ. Molecular genetics of atrial fibrillation. Genome Med. 2009 May 22;1:

33. Postma AV, van de Meerakker JB, Mathijssen IB, Barnett P, Christoffels VM, Ilgun A, Lam J, Wilde AA, Lekanne Deprez RH, Moorman AF. A gain-of-function TBX5 mutation is associated with atypical Holt-Oram syndrome and paroxysmal atrial fibrillation.Circ Res. 2008 Jun 6; 102:

1433-1442.

34. Fatini C, Sticchi E, Gensini F, Gori AM, Marcucci R,, et al. Lone and secondary nonvalvular atrial fibrillation: role of a genetic susceptibility. Int J Cardiol. 2007 Aug 9; 120: 59-65.

35. Watanabe H, Kaiser DW, Makino S, Macrae CA, Ellinor PT, Wasserman BS, Kannankeril PJ, Donahue BS, Roden DM, Darbar D. ACE I/D polymorphism associated with abnormal atrial and atrioventricular conduction in lone atrial fibrillation and structural heart disease:

Implications for electrical remodeling. Heart Rhythm. 2009 May 15. [Epub ahead of print] 36. Ellinor PT, Nam EG, Shea MA, Milan DJ, Ruskin JN, MacRae CA. Cardiac sodium channel mutation in atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2008 Jan; 5: 99-105.

37. Darbar D, Kannankeril PJ, Donahue BS, Kucera G, Stubblefield T, Haines JL, George AL Jr, Roden DM. Cardiac sodium channel (SCN5A) variants associated with atrial fibrillation.

Circulation. 2008 Apr 15; 117:1927-1935.

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 38. Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R, Malovini A, Bellazzi R, Bronzini R, Marchese G, Condorelli G, Montenero AS, Puca AA. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart. 2008 Nov; 94: 1394-1396.

39. Kb S, Darbar D, van Noord C, Dupuis J, Pfeufer A, Newton-Cheh C, Schnabel R, Makino S, Sinner MF, Kannankeril PJ, Beckmann BM, Choudry S, Donahue BS, Heeringa J, Perz S, Lunetta KL, Larson MG, Levy D, MacRae CA, Ruskin JN, Wacker A, Schmig A, Wichmann HE, Steinbeck G, Meitinger T, Uitterlinden AG, Witteman JC, Roden DM, Benjamin EJ, Ellinor PT. Large scale replication and meta-analysis of variants on chromosome 4q25 associated with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2009 Apr; 30: 813-819.

40. Benito B, Brugada R, Perich RM, Lizotte E, Cinca J, Mont L, Berruezo A, Tolosana JM, Freixa X, Brugada P, Brugada J. A mutation in the sodium channel is responsible for the association of long QT syndrome and familial atrial fibrillation. Heart Rhythm. 2008 Oct; 5: 1434-1440.

41. Makiyama T, Akao M, Shizuta S, Doi T, Nishiyama K, Oka Y, Ohno S, Nishio Y, Tsuji K, Itoh H, Kimura T, Kita T, Horie M. A novel SCN5A gain-of-function mutation M1875T associated with familial atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 14; 52: 1326-1334.

42. Tsuboi M, Antzelevitch C. Cellular basis for electrocardiographic and arrhythmic manifestations of Andersen-Tawil syndrome (LQT7). Heart Rhythm. 2006 Mar; 3:328-335.

43. Kirchhof P, Eckardt L, Franz MR, Mnnig G, Loh P, Wedekind H, Schulze-Bahr E, Breithardt G, Haverkamp W. Prolonged atrial action potential durations and polymorphic atrial tachyarrhythmias in patients with long QT syndrome. J Cardiovasc Electrophysiol. 2003 Oct;

14: 1027-1033.

44. Kusano KF, Taniyama M, Nakamura K, Miura D, Banba K, Nagase S, Morita H, Nishii N, Watanabe A, Tada T, Murakami M, Miyaji K, Hiramatsu S, Nakagawa K, Tanaka M, Miura A, Kimura H, Fuke S, Sumita W, Sakuragi S, Urakawa S, Iwasaki J, Ohe T. Atrial fibrillation in patients with Brugada syndrome relationships of gene mutation, electrophysiology, and clinical backgrounds. J Am Coll Cardiol. 2008 Mar 25; 51: 1169-1175.

45. Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: A distinct clinical and electrocardiographic syndrome. J Am Coll Cardiol 1992, 20: 1391-1396.

46. Villacorta H, Faig Torres RA, Simes de Castro IR, Lambert H. de Araujo Gonzles Alonso R.: Sudden death in patient with right bundle branch block and persistent ST segment elevation. Arq Bras Cardiol. 1996; 66: 229-231.

47. Itoh H, Shimizu M, Ino H, et al. Hokuriku Brugada Study Group. Arrhythmias in-patients with Brugada-type electrocardiograph findings. Jpn Circ J 2001; 65:483-486.

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 48. Letsas KP, Sideris A, Efremidis M, Pappas LK, Gavrielatos G, Filippatos GS, Kardaras F.Prevalence of paroxysmal atrial fibrillation in Brugada syndrome: a case series and a review of the literature. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007; 8: 803-806.

49. Bordachar P, Reuter S, Garrigue S, Cai X, Hocini M, Jais P, Haissaguerre M, Clementy J.

Incidence, clinical implications and prognosis of atrial arrhythmias in brugada syndrome.Eur Heart J. 2004; 25: 879-884.

50. Eckardt L, Kirchhof P, Loh P, et al. Brugada Syndrome and Supraventricular Tachyarrhythmias: A Novel Association? J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 680-685.

51. Perez Riera AR, Ferreira C, Dubner SJ, Schapachnik E, Soares JD, Francis J. Brief review of the recently described short QT syndrome and other cardiac channelopathies. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2005; 10: 371-377.

52. Brugada R, Hong K, Dumaine R, et al. Sudden Death Associated With Short-QT Syndrome Linked to Mutations in HERG. Circulation. Circulation 2004; 109: 30-35.

53. Bellocq C, van Ginneken AC, Bezzina CR, et al. Mutation in the KCNQ1 gene leading to the short QT-interval syndrome. Circulation 2004; 109:2394-2397.) 54. Priori SG, Pandit SV, Rivolta I, et al.A novel form of short QT syndrome (SQT3) is caused by a mutation in the KCNJ2 gene. Circ Res. 2005; 96: 800-807.

55. Pizzale S, Gollob MH, Gow R, Birnie DH. Sudden death in a young man with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation. J Cardiovasc Electrophysiol. 2008 Dec; 19: 1319-1321.

56. Chaldoupi SM, Loh P, Hauer RN, de Bakker JM, van Rijen HV.The role of connexin40 in atrial fibrillation. The role of connexin40 in atrial fibrillation. Cardiovasc Res. 2009 Jul 7. [Epub ahead of print] 57. Burashnikov A, Antzelevitch C. New pharmacological strategies for the treatment of atrial fibrillation. Ann Noninvasive Electrocardiol. 2009 Jul; 14: 290-300.

58. Piatniski Chekler EL, Butera JA, Di L, Swillo RE, Morgan GA, Rossman EI, Huselton C, Larsen BD, Hennan JK. Discovery of a class of potent gap-junction modifiers as novel antiarrhythmic agents. Bioorg Med Chem Lett. 2009 Aug 15; 19: 4551-4554.

59. Song YN, Zhang H, Zhao JY, Guo XL. Connexin 43, a new therapeutic target for cardiovascular diseases. Pharmazie. 2009 May; 64: 291-295.

60. Brauch KM, Chen LY, Olson TM. Comprehensive mutation scanning of LMNA in 268 patients with lone atrial fibrillation. Am J Cardiol. 2009 May 15; 103:1426-1428.

61. Malhotra R, Mason PK. Lamin A/C deficiency as a cause of familial dilated cardiomyopathy.

Curr Opin Cardiol. 2009 May; 24: 203-208.

The 3rd ISHNE Atrial Fibrillation Worldwide Internet Symposium / 62. Kubo T, Kitaoka H, Okawa M, Hirota T, Hayato K, Yamasaki N, Matsumura Y, Yabe T, Takata J, Doi YL.Clinical Impact of Atrial Fibrillation in Patients With Hypertrophic Cardiomyopathy.

Circ J. 2009 Jul 9. [Epub ahead of print] 63. Lin G, Nishimura RA, Gersh BJ, Phil D, Ommen SR, Ackerman MJ, Brady PA.Device complications and inappropriate implantable cardioverter defibrillator shocks in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Heart. 2009 May; 95: 709-714.

64. Rai TS, Ahmad S, Ahluwalia TS, Ahuja M, Bahl A, Saikia UN, Singh B, Talwar KK, Khullar M.Genetic and clinical profile of Indian patients of idiopathic restrictive cardiomyopathy with and without hypertrophy. Mol Cell Biochem. 2009 May 17. [Epub ahead of print]) 65. Peters S. Long-term follow-up and risk assessment of arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy: personal experience from different primary and tertiary centres. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007 Jul; 8: 521-526.

66. Balderramo DC, Caeiro AA. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia and sick sinus syndrome Medicina (B Aires). 2004; 64: 439-441.

67. Wlodarska EK, Wozniak O, Konka M, Rydlewska-Sadowska W, Biederman A, Hoffman P.

Thromboembolic complications in patients with arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy. Europace. 2006 Aug; 8: 596-600.

68. Roguin A, Bomma CS, Nasir K, et al. Implantable Cardioverter-Defibrillators in patients with arrhythmogenic right ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy.J Am Coll Cardiol. 2004; 43: 1843Krivan L, Kozak M, Sepsi M, Svobodnik A, Spinar J.Specific complications in the treatment with implantable cardioverter-defibrillatorsCas Lek Cesk. 2004; 143:521-525.

70. Finsterer J, Stollberger C. Genetic background of left ventricular hypertrabeculation/noncompaction with stroke. Europace. 2007 May; 9:333.

71. Vatta M, Mohapatra B, Jimenez S, Sanchez X, Faulkner G, Perles Z, Sinagra G, Lin JH, Vu TM, Zhou Q, Bowles KR, Di Lenarda A, Schimmenti L, Fox M, Chrisco MA, Murphy RT, McKenna W, Elliott P, Bowles NE, Chen J, Valle G, Towbin JA. Mutations in Cypher/ZASP in patients with dilated cardiomyopathy and left ventricular non-compaction. J Am Coll Cardiol.

2003 Dec 3; 42: 2014-2027.

72. Stllberger C, Winkler-Dworak M, Blazek G, Finsterer J.Association of electrocardiographic abnormalities with cardiac findings and neuromuscular disorders in left ventricular hypertrabeculation/non-compaction. Cardiology. 2007; 107: 374-379.



Похожие работы:

«ВСЕМИРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ОСНОВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ Сорок шестое издание, включающее поправки, принятые до 31 декабря 2006 г. Женева 2007 г. WHO Library Cataloguing in Publication Data World Health Organization. Basic documents. 46th ed. Including amendments adopted up to 31 December 2006. 1.World Health Organization. 2.Constitution and bylaws. I.Title. ISBN 978 92 4 465046 2(NLM Classification: WA 540.MW6) © Всемирная организация здравоохранения, 2007 г. Все права зарезервированы....»

«RU 2 404 928 C2 (19) (11) (13) РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (51) МПК C02F 1/58 (2006.01) C02F 1/32 (2006.01) C02F 101/30 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ (21), (22) Заявка: 2008146934/15, 28.11.2008 (72) Автор(ы): Леонтьева Альбина Ивановна (RU), (24) Дата начала отсчета срока действия патента: Лебедев Владимир Анатольевич (RU), 28.11.2008 Орехов Владимир Святославович (RU) (43) Дата публикации заявки:...»

«, 2011 УДК 324(471) ББК 66.3(2Рос)68 Б90 Бузин А. Ю. Б90 Справочник краткосрочного наблюдателя российских выборов. — 3-е изд., пер. и доп.  — М. : ГОЛОС, 2011. — 208 с. ISBN 978-5-905330-03-2 Справочник предназначен для всех, кто заинтересован в проведении честных демократических выборов в России. Это — справочник и учебник, который можно использовать при подготовке наблюдателей, членов комиссий с совещательным голосом и других общественных контролеров для осознанного наблюдения при...»

«палеомагнитология, петромагнитология и геология Словарь-справочник для соседей по специальности Составители Д.М.Печерский, Д.Д. Соколов (2 сентября 2011 г.) Предисловие АБВГДЕЖЗИКЛМНОПРСТУФХЦЧШЩЭЮЯ Литература Предисловие к первому изданию (1985) Чтобы понять Сервантеса, нужно знать. испанский язык Гейне, поэт Развитие науки характеризуется двумя закономерными диалектически противоречивыми тенденциями: с одной стороны, дробление, специализация, сужение научных направлений и существенный рост...»

«g L - j f t I t '. *, Jft frfe—%е=ЩЬ*Ыкг2*Ьяа*к ^- ^ Л / (f //. ^C-., СПРАВОЧНАЯ КНИГА О ЛИЦАХЪ С.-ПЕТЕРБУРГСКАГО КУПЕЧЕСТВА U P, ЗВАН1Й, ПОДУЧИВПШХЪ въ течете времени съ 1-го Ноября 1884 по 1-е Февраля 1885 г. СВИДЕТЕЛЬСТВА И БИЛЕТЫ по 1 и 2 гильдтмъ НА ПРАВО ТОРГОВЛИ И ПРОМЫСЛОВЪ въ р.- Петербурге въ 1885 году. - ^ллЛЛЛДЛЛЛ С.-ПЕТЕРБУРГЪ. Типограф1я Н. А. Лебедева, Невсий просп., д. № 8. 1885. V &1——ц—цс5ЗД=э$с=|гтЕ—й——it—ft—дрг-у-пцид—^sagcs^! 7 JF=~^ *t ft^=4t—*frig СПРАВОЧНАЯ КНИГА О...»

«Не бойся, малое стадо. О духовной брани в современном мире Игумен N Содержание От издательства Стойте в свободе, которую даровал нам Христос. Беседа 1-я. Главное дело жизни Беседа 2-я. Как устроить свой внутренний дом? Беседа 3-я Никогда не прекращать борьбу Беседа 4-я. Как управлять своим поведением? Беседа 5-я. Чужие недостатки не помешают нам спастись Беседа 6-я. Вырывать душу из-под власти демонов Беседа 7-я. Предательство начинается с самоугождения Беседа 8-я. Легкий путь ведет в бездну...»

«М. И. БАЖАНОВ НАЗНАЧЕНИЕ НАКАЗАНИЯ по СОВЕТСКОМУ УГОЛОВНОМУ ПРАВУ КИЕВ ГОЛОВНОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО ИЗДАТЕЛЬСКОГО ОБ ЪЕДИНЕНИ.Я сВИЩА ШКОЛА 1980 ББК 67 99(2)8 34С5 Б!б Бажанов М. И. Назначение наказания по совет­ скому уголовному праву.- Киев : Вища школа. Го­ ловное изд-во, с.-11002.-1203100000. 1980.-216 В монографии на основf анализа действующего законодательства и материалов судебной практики исследуется проблема назначении наказания по со­ ветскому уголовному праву, даются рекомендации от­...»

«Налоговый Кодекс Республики Таджикистан ЧАСТЬ I. ОБЩАЯ ЧАСТЬ РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ РАЗДЕЛ I. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ Статья 1. Отношения, регулируемые настоящим Кодексом 1. Настоящий Кодекс регулирует властные отношения по установлению, изменению, отмене, исчислению и уплате налогов, а также отношения между государством и налогоплательщиком (налоговым агентом), связанные с исполнением налоговых обязательств (далее – налоговые отношения). 2....»

«Направление 1 _ ПРЕЕМСТВЕННОСТЬ И ТРАНСФОРМАЦИИ В РАЗВИТИИ ДРЕВНИХ И СРЕДНЕВЕКОВЫХ ОБЩЕСТВ ПО АРХЕОЛОГИЧЕСКИМ И АНТРОПОЛОГИЧЕСКИМ ДАННЫМ Традиции и трансформации в раннем палеолите Евразии (рук. д.и.н. Васильев С.А., ИИМК РАН) В рамках проекта Разработка методического руководства по изучению каменной индустрии палеолита (рук. д.и.н. Васильев С.А., ИИМК РАН) была продолжена работа над созданием методического руководства по изучению каменных орудий эпохи палеолита, не имеющего аналогов в...»

«а р и КРЕТОВ В К Вадим Валерьеви ич АДМИН НИСТРА АТИВНОПРАВОВ ВОЕ РЕГ ГУЛИРО ОВАНИЕ Д ДОРОЖН НОГО ХО ОЗЯЙСТ ТВА РОССИЙСКО ФЕД ОЙ ДЕРАЦИИ И Сп пециально ость 12. 0.14 Адми инистрати ивное пра аво; админист тративный процесс й с АВТ ТОРЕФЕРАТ диссерт тации на с соискание ученой степени е к кандидата юридиче а еских нау ук Тю юмень -     2    Диссертация выполнена в...»

«ЗАКОН Кодекс об административных правонарушениях от 29.03.1985 *** СОДЕРЖАНИЕ РАЗДЕЛ I ГЛАВА 1 ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ Статья 1. Задачи Кодекса об административных правонарушениях Статья 2. Законодательство об административных правонарушениях Статья 3. Исключена Статья 4. Исключена Статья 5. Полномочия органов местного самоуправления в области административных правонарушений Статья 6. Предупреждение административных правонарушений Статья 7. Обеспечение законности при применении мер воздействия за...»

«И. А. Зенин Право интеллектуальной собственности Учебник К 300-летию со дня рождения М. В. Ломоносова Рекомендовано Учебно-методическим объединением по юридическому образованию высших учебных заведений в качестве учебника для студентов высших учебных заведений, обучающихся по направлению Юриспруденция и специальности Юриспруденция Москва 2011 УДК 347.77 ББК 67.404.3я73 З56 Автор: Зенин Иван Александрович, заслуженный профессор МГУ им. М. В. Ломоносова, доктор юридических наук, профессор кафедры...»

«Набор математических формул в LTEX 2 A Описаны все средства LTEX 2 и AMS-LTEX версии 2 для печати математики в докуменA A тах на английском и русском языках. Средства разметки документа и форматирования текста, необходимые для подготовки публикаций на русском и английском языках, описаны в первой части, которая называется Справочник по командам LTEX 2. A Справочник подготовлен на LTEX 2 с использованием математических шрифтов из паA кета txfonts и текстовых PostScript шрифтов с русскими...»

«П Р И Л О Ж Е Н И Е № 12-05 И. Ильюшихин Комментарий к главе 31 Налогового кодекса РФ Земельный налог (постатейный) Комментарий к главе 31 Налогового кодекса РФ Земельный налог (постатейный) Комментарий к главе 31 Налогового кодекса РФ Земельный налог (постатейный) Введение Федеральным законом от 29 ноября 2004 года № 141-ФЗ О внесении изменений в часть вторую Налогового кодекса Российской Федерации и некоторые другие законодательные акты Российской Федерации, а также о признании утратившими...»

«ИРЛАНДИЯ как страна для ведения бизнеса ЛЕТО 2009 Мейсон Хейс+Каррэн Мне, как управляющему партнёру Мейсон Хейс+Каррэн, чрезвычайно приятно представить Вашему вниманию наше издание - Ирландия как страна для ведения бизнеса. Эта брошюра была подготовлена Мейсон Хейс+Каррэн в помощь предприятиям, рассматривающим возможности инвестирования в Ирландии. Иностранного инвестора в Ирландии ожидает множество выгодных условий, начиная от весьма привлекательных ставок корпоративных налогов до возможности...»

«Федеральное агентство по образованию АМУРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ ГОУВПО АмГУ УТВЕРЖДАЮ Зав.кафедрой ГП _2007г. ЭКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРАВО УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС ПО ДИСЦИПЛИНЕ для специальности 030501 – Юриспруденция Составитель: Черкашина Елена Геннадьевна, доцент Благовещенск 2007 г. Печатается по решению редакционно-издательского совета юридического факультета Амурского государственного университета Черкашина Е.Г. Экологическое право России. Учебно-методический комплекс Благовещенск....»

«Реформа юридического образования Реформа юридического образования Преподавание Н.А. Богданова конституционного Профессор кафедры конституционного и муниципального права: поиск модели права юридического факультета МГУ фундаментального им. М.В. Ломоносова, доктор юридических наук образования Преподавание конституционного права требовало серьезного реформирования еще в начале 90-х гг. прошлого века, поскольку данная наука, опережая соответствующую отрасль, особо остро реагирует на...»

« МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ  Федеральное государственное бюджетное   образовательное учреждение   высшего профессионального образования   Пензенский государственный университет (ПГУ)    Пензенское региональное отделение  Общероссийской общественной организации  Ассоциация юристов России        Экстремизму – отпор!    Первый молодежный форум   Приволжского федерального округа    (г. Пенза, 2526 октября 2012 г.)    Материалы форума  Под редакцией  доктора юридических наук, доцента ...»

«Без догмата О взглядах о. Георгия Кочеткова в их связи с масонской идеологией Роман Вершилло Оглавление 1. Догмат 2 2. Адогматизм 3 2.1. Несектантский характер масонства 3 2.2. Опыт 4 2.3. Символизм масонства 5 2.4. Поиск единомышленников 8 2.5. Община 8 2.6. Проникновение в Церковь и борьба с установлениями и догматами 3. Учение о. Кочеткова 3.1. Ересь о. Кочеткова хочет быть общепонятной 3.2. Опыт 3.3. Символизм в учении о. Кочеткова 3.4. Полнота общины 3.5. Борьба с церковными установлениями...»

«ВОЛГОГРАДСКИЙ ИНСТИТУТ БИЗНЕСА А. П. Анисимов, А. Я. Рыженков, С. А. Чаркин ЗЕМЕЛЬНОЕ ПРАВО РОССИИ УЧЕБНИК ДЛЯ АКАДЕМИЧЕСКОГО БАКАЛАВРИАТА 4-е издание, переработанное и дополненное Под редакцией доктора юридических наук, профессора А. П. Анисимова Рекомендовано Учебно-методическим объединением по юридическому образованию высших учебных заведений в качестве учебника для студентов высших учебных заведений, обучающихся по юридическим направлениям и специальностям ниа остна в ектронной ииотеной...»






 
© 2014 www.kniga.seluk.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Книги, пособия, учебники, издания, публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.